Science：“军警”细胞与感染诱导的自身免疫

一项由斯坦福医学院研究人员领导的新研究发现，一组免疫细胞致力于降低对抗感染但好斗的其他免疫细胞的攻击性。

研究表明，这支“军警”可以防止过分热心的同伴与我们的健康组织打架，并激发自身免疫。

这些免疫细胞被称为KIR+CD8细胞——或者，非正式地，Suppressor-CD8s细胞——它们可能为自身免疫疾病指明了新的治疗方法。

“我们的翻译目标是开发药物或程序，使这些Suppressor-CD8s细胞更活跃或多产，”Mark Davis博士说，“它还让我们了解了自身免疫的一个重要方面，而我们以前对这个方面没有明确的了解。”

他说，因为这些细胞似乎在许多(如果不是大多数)自身免疫疾病中起着重要作用，这一发现可能会产生深远的影响。

一篇描述这项研究的论文发表在3月8日的《科学》杂志上。

尽管已经发现了80多种自身免疫性疾病，“免疫学家还不能完全理解自身免疫性是如何产生的，”Davis说。

有证据表明，感染在启动自身免疫方面发挥了作用。斯坦福大学最近的一项研究表明，感染爱泼斯坦-巴尔病毒会导致多发性硬化症，这是一种自身免疫疾病，身体的免疫细胞攻击包裹在大脑神经细胞外的脂肪鞘。

但是，Davis说，这种见解不全面。“几乎所有人最终都会被eb病毒感染，”他指出，“而只有不到1000人会感染多发性硬化症。”

因此，自身免疫肯定不仅仅是感染。Suppressor-CD8s细胞可能是人们长期寻找的谜题的一部分。

一种叫做T细胞的免疫细胞不断地在我们的组织中巡逻，读取这些组织中细胞的表面，并对细胞内出现问题的迹象做出强烈反应。例如，他们可以知道它是否被感染了。

一种著名的T细胞被称为CD4细胞。当它们发现被感染的细胞时，CD4细胞的反应主要是通过增殖和喷射信号物质来促进抗体的产生，并招募其他类型的免疫细胞来对抗病原体。

其他被称为CD8细胞的T细胞，与CD4细胞识别感染细胞的方式相同，但它们的反应不同:它们直接攻击并杀死感染细胞。

任何给定的T细胞只能识别一种或几种分子形状。总的来说，T细胞可以识别数万亿。T细胞惊人的形状识别多样性产生的随机过程，导致某些T细胞能够对我们自己的健康细胞做出反应，就像它们是敌人一样。

长期以来，人们一直认为这些具有潜在危险的细胞是在胸腺中被破坏的。胸腺是一个器官，其工作包括训练新生的T细胞，并剔除那些可能会对产生T细胞的身体产生作用的细胞。

但在2015年发表在《免疫学》杂志上的一篇论文中，Davis和他的同事证明，免疫系统并没有在背叛的T细胞一出现就立即消灭它们，而是保留了许多T细胞这大概是因为，尽管这些细胞具有攻击健康组织的威胁能力，但它们或许能够识别被一种或另一种病原体感染的细胞并做出反应。

“你总是会被感染，直到大约100年前，半数儿童在成年前死于传染病是很普遍的。”相反，自身免疫影响不到1%的儿童和年轻人，他说。

当它们不需要的时候，自我识别的T细胞必须以某种方式被锯齿化，以防止它们造成伤害。这种情况可能发生的一种方式是，自我反应的T细胞被简单地标记为潜在的麻烦制造者，然后被允许自由地漫游。这不会造成任何伤害，因为正如早期的研究表明和新研究证实的那样，细胞保持静止，不会造成任何麻烦，直到病毒感染——或者可能是免疫细胞对其做出反应而引起的炎症——暴露出它们虐待的一面。直到这时，Suppressor-CD8s细胞才会从木结构中出来，破坏标记的细胞。

在2019年《自然》杂志的一篇论文中，Davis和他的同事在小鼠身上显示，一种相当于人类Suppressor-CD8s T细胞的T细胞亚群对预防一种模拟人类多发性硬化症的实验性自身免疫性疾病至关重要。刺激这些细胞会导致它们杀死诱导小鼠自身免疫的自我反应性CD4细胞。

在这项新的研究中，研究人员从患有多发性硬化症、乳糜泻或红斑狼疮(三种自身免疫性疾病)的患者身上获取了血液样本。

此外，Suppressor-CD8s细胞在COVID-19患者(特别是重症患者)和流感患者的血液中增殖。研究人员还发现，Suppressor-CD8s细胞在类风湿性关节炎(一种自身免疫性疾病)患者的滑膜(一种润滑骨关节的液体)中普遍存在，但在骨关节炎患者的滑膜中并不存在。虽然骨关节炎是一种炎症，但它不被认为是一种自身免疫性疾病。

感染或自身免疫与Suppressor-CD8s细胞增殖之间的相关性本身可能意味着，免疫细胞是诱导或加重自身免疫，而不是动员起来抑制自身免疫。但进一步的实验表明，“抑制因子”准确地描述了它们的作用。

新的研究表明，Suppressor-CD8s并不寻找被病原体感染的细胞。它们专门追踪并杀死自我反应的T细胞，这些T细胞被招募来抵抗感染，但如果不加以控制，它们可能会失控。

当自我反应性CD4细胞攻击肠道组织时，就会发生乳糜泻，这些细胞是由谷蛋白代谢物(小麦和黑麦中发现的一种物质)触发的。在实验室培养皿中，Suppressor-CD8s细胞与代谢产物一起孵育，选择性地杀死由代谢产物触发的自我反应性CD4细胞。但是CD8抑制细胞没有损伤其他的CD4细胞。

在另一项实验中，去除小鼠体内相当于人类Suppressor-CD8s细胞的细胞，会加剧病毒感染后产生的自身免疫力。

“每次你被感染，我们认为你的免疫系统会放松它的正常控制，释放所有的病原体识别细胞，”Davis说。“在这种情况下，你需要全员待命，即使这意味着一些新兵是暴徒。”