Science子刊：肺癌免疫疗法的潜在新靶点

时间：2022-03-17 00:00:00 来源：网络整理

根据威尔·康奈尔医学院和阿尔伯特·爱因斯坦医学院的研究人员的一项研究，肿瘤可以使用一种叫做ART1的酶来阻止抗肿瘤免疫细胞，使这种酶成为增强免疫的癌症治疗的一个有前途的新目标。

在3月16日发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上的这项研究中，研究人员发现了强有力的证据，表明当ART1在肿瘤细胞上表达时，可以修改抗肿瘤免疫细胞上的受体，从而触发这些免疫细胞的死亡。在癌症动物模型中，阻断ART1可以增加肿瘤中抗肿瘤免疫细胞的存在，并减缓或停止肿瘤的生长。

哺乳动物的免疫系统有各种安全机制，以防止免疫活动过度和损伤组织。近几十年来，科学家们逐渐认识到肿瘤经常利用这些安全机制——也称为免疫检查点——来击败天然的抗肿瘤免疫反应。

这种认识反过来又导致了“免疫检查点抑制剂”治疗方法的发展，这种治疗方法阻止了这些增强抗肿瘤免疫的安全机制。这些治疗方法现在已成为几种癌症标准治疗的一部分，并有助于实现一些令人吃惊的治疗。然而，有很大一部分癌症个体对这种疗法没有反应，这暗示着这些癌症可能利用了其他迄今尚未发现的免疫检查点系统。

ART1似乎是这种免疫检查点利用系统的一部分。研究人员发现，与非癌肺细胞相比，在最常见的非小细胞肺癌(NSCLC)中，该基因的表达水平显著更高。同样，在小鼠中，过表达ART1的NSCLC肿瘤生长迅速，而阻断ART1则会降低肿瘤生长。然而，这种对肿瘤的影响只出现在免疫系统完整的小鼠身上，这意味着阻断ART1是通过释放抗肿瘤免疫来发挥作用的。

在患有非小细胞肺癌和黑色素瘤的小鼠身上进行的进一步实验证实，减少ART1会导致CD8 T细胞肿瘤的出现，而CD8 T细胞是免疫系统对抗癌症的最强大武器。

这些实验还提供了强有力的证据，证明ART1与CD8 T细胞上的p2RX7R受体相互作用，激活导致CD8 T细胞死亡的信号。因此，p2RX7R受体似乎是一个重要的分子开关，癌症使用它来关闭抗癌免疫。

然后，研究人员使用他们与三机构疗法发现研究所合作开发的一种人源化治疗性抗体阻断了ART1，并证明它减缓了小鼠的肿瘤生长和延长了生存期。

研究合著者蒂莫西·麦格劳博士说：

“这些发现将使我们能够增加增强抗肿瘤免疫反应的药物工具包，使癌症患者受益。”

联合通讯作者桑德拉·德马里亚博士说：

“我们在这项研究中的主要关注点是肺癌，但有证据表明，这种免疫逃避机制也在其他类型的癌症中发挥作用。”

通讯作者布伦登·斯蒂尔斯博士说：

“这是一个很好的例子，说明了转化科学应该如何发挥作用。我们首先发现ART1在肺癌患者的肿瘤中表达。在实验室中，我们发现ART1有助于阻断抗肿瘤免疫反应，特别是通过诱导抗肿瘤T细胞死亡。然后我们开发了一种治疗性抗体，可以阻断这种功能。”在ART1的基础上，允许免疫系统对抗癌症，并最终延长肿瘤模型的生存期，希望我们能很快将这种抗体带回治疗癌症患者。”

斯泰尔斯博士现在正在进一步开发抗ART1抗体，作为一种潜在的增强免疫的癌症治疗方法。

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