科学家发现深海微生物的分子如何成为强大的抗癌武器

多年的实验室工作揭示了海洋细菌是如何制造出一种有效的抗癌分子的。

抗癌分子salinosporamide A，也被称为Marizomb，正在进行III期临床试验，用于治疗一种脑癌——胶质母细胞瘤。科学家们现在第一次了解酶驱动的过程，激活分子。

加州大学圣地亚哥分校斯克里普斯海洋学研究所的研究人员发现，一种名为SalC的酶组装了该团队所称的盐孢酰胺抗癌“弹头”。斯克里普斯大学的研究生凯瑟琳·鲍曼(Katherine Bauman)在3月21日的《自然化学生物学》(Nature Chemical Biology)杂志上发表了一篇论文，解释了组装过程。

这项工作解决了近20年来关于海洋细菌如何制造盐孢酰胺分子特有的弹头的谜题，并为未来生物技术制造新的抗癌药物打开了大门。

“现在科学家们了解了这种酶是如何制造盐孢酰胺A弹头的，这一发现在未来可以用来使用酶生产其他类型的盐孢酰胺，不仅可以攻击癌症，还可以攻击由寄生虫引起的免疫系统疾病和感染。”合著者布拉德利·摩尔说，他是斯克里普斯海洋学和斯卡格斯药学院的杰出教授。

加州大学圣地亚哥分校斯克里普斯海洋学研究所摩尔实验室的盐孢菌培养。这些细菌培养物产生盐孢酰胺A，一种有效的抗肿瘤药物，目前正处于III期临床试验，用于治疗胶质母细胞瘤。资料来源:Erik Jepsen/加州大学圣地亚哥分校

Salisporamide在斯克里普斯和加州大学圣地亚哥分校有着悠久的历史。斯克里普斯海洋学的微生物学家paul Jensen和海洋化学家Bill Fenical在1990年从热带大西洋的沉积物中收集到这种微生物后，发现了盐孢酰胺A和产生这种分子的海洋生物。该药物研发过程中的一些临床试验是在加州大学圣地亚哥分校的摩尔癌症中心进行的。

“这是一个非常具有挑战性的10年项目，”摩尔说，他是鲍曼的顾问。“凯特汇集了10年前的工作成果，帮助我们跨越了终点线。”

鲍曼面临的一个大问题是，究竟有多少酶负责将分子折叠成其活性形状。是多种酶的作用还是只有一种?

“我会把钱押在不止一个上面。最后，它只是SalC。这很令人惊讶。”

摩尔说，盐孢子酰胺分子具有穿过血脑屏障的特殊能力，这解释了它在胶质母细胞瘤临床试验中的进展。这个分子有一个小而复杂的环结构。它一开始是一个线性分子，然后折叠成一个更复杂的圆形。

“大自然使它美丽而简单。我们作为化学家不能像自然那样制造这种分子，但自然只用一种酶就能做到。”他说。

这种酶在生物学中很常见;它在人体中参与脂肪酸的生产，在微生物中参与红霉素等抗生素的生产。

马萨诸塞州沃尔瑟姆形态治疗学的percival Yang-Ting Chen说。和巴西国家能源与材料研究中心的Daniella Trivella确定了SalC的分子结构。为此，他们使用了美国能源部劳伦斯伯克利国家实验室的先进光源(Advanced Light Source)，这是一种能产生x光的强大粒子加速器。

“SalC酶的反应与正常的酮合酶非常不同，”鲍曼说。正常的酮合酶是一种帮助分子形成线性链的酶。相比之下，SalC通过形成两个复杂的、反应性的环状结构来生产盐孢子酰胺。

一种酶可以同时形成这两种环结构，而这两种结构是合成化学家很难在实验室里制造出来的。有了这些信息，科学家们现在可以使这种酶发生变异，直到他们找到一种能够抑制各种疾病的酶。

参与其中的海洋细菌叫做热带盐孢菌，它制造盐孢酰胺来避免被捕食者吃掉。但科学家们发现，盐孢酰胺A也可以治疗癌症。他们已经分离出了其他盐孢酰胺，但是盐孢酰胺A具有其他盐孢酰胺所缺乏的特性，包括对癌细胞造成危害的生物活性。

“抑制这种蛋白酶体使其成为一种伟大的抗癌剂，”鲍曼说，他指的是降解无用或受损蛋白质的蛋白质复合体。但是在免疫细胞中发现了另一种蛋白酶体。如果科学家们能设计出一种与盐孢酰胺a略有不同的盐孢酰胺呢?一种抑制癌倾向蛋白酶体的能力很差但却能抑制免疫蛋白酶体的药物?这种盐孢酰胺可能是一种高度选择性的治疗自身免疫性疾病的药物，这种疾病会导致免疫系统攻击它本应保护的身体。

“这就是产生其他一些盐孔虫酰胺的想法。而SalC这种能够安装复杂环结构的酶的使用，为将来打开了一扇通向这种结构的大门。”鲍曼说。

参考文献：

“Enzymatic assembly of the salinosporamide γ-lactam-ß-lactone anticancer warhead” 21 March 2022,Nature Chemical Biology.
DOI: 10.1038/s41589-022-00993-w