NEJM:低风险甲状腺癌有必要化疗吗?

甲状腺癌是颈部最常见的肿瘤，近年来其检出率一直呈上升趋势。幸运的是，甲状腺癌的总体预后良好，治疗后的总体复发率小于5%，5年生存率大于90%[2]。

为了降低肿瘤复发的风险，甲状腺切除术后，通常也使用放射性核素(碘-131)来破坏残留的甲状腺组织，清除可能残留的甲状腺癌细胞，但这种放射治疗可能需要患者一段时间。影响生育能力，并有一定的副作用(如腮腺损伤)[3]。

目前，对于单灶性微小癌(直径≤10 mm)患者不需要放射性碘治疗已达成共识，但对于其他低危甲状腺癌患者是否需要放射性碘治疗仍存在争议。

最近，巴黎萨克雷大学在《新英格兰医学杂志[5]》上发表了一项大规模随机对照临床试验的结果(ESTIMABL2, NCT01837745)。治疗3年后，未接受碘放射治疗的患者预后不差于接受碘放射治疗的患者(1.1 GBq)。

如果本多中心临床试验的结果与另一个类似的多中心临床试验[6](已完成，数据分析中)的结果一致，则本多中心临床试验的结果将进一步优化甲状腺癌术后放射性碘治疗的适应证选择。这可能会改变指导方针，并从放射治疗中拯救许多低风险甲状腺癌患者。

这项名为ESTIMABL2的临床研究的纳入标准为:病理证实分化型甲状腺癌(乳头状、滤泡状或嗜酸性甲状腺癌)、多灶性pT1a肿瘤(每个病灶直径≤1 cm，最长肿瘤直径总和≤2 cm)或pT1b肿瘤(1 cm <肿瘤直径≤2 cm)的成人患者，由于无颈部清扫，无甲状腺外侵，无法评估区域淋巴结受累或区域淋巴结转移。此外，所有患者术后均行颈部超声检查，未见异常。

Leboulleux团队将入组患者随机分为放疗组(RT组，肌注2次注射重组人促甲状腺素后放射碘1.1 GBq)和非放疗组(no-RT组，无术后时间)。术后随访3年。

本研究的非劣效性设计是评估非RT组是否有功能事件(全身扫描或SpECT显示甲状腺外放射性碘摄取病灶，仅为RT组)，结构事件(颈部超声)发现可疑肿块和活检细胞学)和生化事件(甲状腺球蛋白或甲状腺球蛋白抗体水平异常)在无事件率(非劣势定义:无功能性、结构性、生化事件)不低于RT。患者的组间差异小于5个百分点)。

最后，来自法国35个中心的776名患者被纳入队列。患者平均年龄52岁，83%为女性，组织学检查以乳头状瘤为主(95.9%)。

在730例具有完整随访资料可评价的患者中，无放疗组无功能、结构和生物事件发生率为95.6%，放疗组为95.9%，两组差异为0.3个百分点，满足非劣效边际。

具体来说，367名患者中有16名(4.4%)发生转归事件，363名患者中有15名(4.1%)发生转归事件。这些事件包括8例患者的功能或结构异常，23例患者的生化异常，同时，两组患者在10个月和3年随访时具有相同的良好反应率。

在3年的随访期间，共有14例患者(无放疗组4例，放疗组10例)接受了额外治疗(手术、放射性碘治疗或两者兼用)，其余患者在随访期间未接受额外治疗。此外，30例患者发生不良事件，经调查均与治疗无关。

接下来，研究人员评估了两组患者的生活质量。相应量表结果显示，无放疗组与放疗组患者在总体生活质量、焦虑、抑郁、害怕复发等方面得分相似。

两组在所有时间点的涎腺或泪腺功能障碍的发生率相似，但在入组2个月后，RT组的泪腺功能障碍发生率较高。

研究人员还通过单变量分析寻找功能、结构和生化事件的预测因子。

分析发现肿瘤直径小于14mm和术后血清甲状腺球蛋白水平高于截断值的患者出现功能、结构和生化事件。事件发生的风险更高。

最后,了解是否有肿瘤分子病理学差异结果事件患者(病例组)和病人没有一个结果事件(对照组),研究人员进行分子病理测试90肿瘤样本,发现肿瘤样本有BRAF突变,14个肿瘤样本RAS突变,6例肿瘤标本发生致瘤融合。

BRAF基因突变频率在病例组(61.5%)和对照组(53.1%)之间无显著差异，其他突变在组间无显著差异。

值得注意的是，在以往涉及低危甲状腺癌患者的研究中，肿瘤复发多发生在随访的前5年，而本研究仅随访患者3年，如果有更长的随访资料，将会更加困难，但更有说服力。

然而，瑕不掩瑜。在这项涉及低风险分化型甲状腺癌患者的多中心随机对照试验中，研究人员首次证明，甲状腺切除术后未接受放射性碘治疗的患者与接受放射性碘治疗的患者相比，预后不差。这为摆脱放射性碘治疗带来的麻烦和毒副作用提供了机会。

参考文献

1. Kim J, Gosnell JE, Roman SA: Geographic influences in the global rise of thyroid cancer. Nat Rev Endocrinol 2020, 16(1):17-29.

2. Megwalu UC, Moon pK: Thyroid Cancer Incidence and Mortality Trends in the United States: 2000-2018. Thyroid 2022.

3. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, Doherty GM, Mandel SJ, Nikiforov YE, pacini F, Randolph GW, Sawka AM, Schlumberger M et al: 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer : The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2016, 26(1):1-133.

4. Verburg FA, Flux G, Giovanella L, van Nostrand D, Muylle K, Luster M: Differentiated thyroid cancer patients potentially benefitting from postoperative Mol I-131 therapy: a review of the literature of the past decade. Eur J Nucl Med Imaging 2020, 47(1):78-83.

5. Leboulleux S, Bournaud C, Chougnet CN, Zerdoud S, Al Ghuzlan A, Catargi B, Do Cao C, Kelly A, Barge ML, Lacroix L et al: Thyroidectomy without Radioiodine in patients with Low-Risk Thyroid Cancer. N Engl J Med 2022, 386(10):923-932.

6. Mallick U, Harmer C, Hackshaw A, Moss L, Io NTMG: Iodine or Not (IoN) for low-risk differentiated thyroid cancer: the next UK National Cancer Research Network randomised trial following HiLo. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2012, 24(3):159-161.