维生素E可以通过激活树突状细胞来增强免疫治疗反应

研究人员证明，维生素E直接结合并阻断树突状细胞中SHp1检查点蛋白的活性，而SHp1检查点蛋白增加抗原呈递，并促使T细胞产生抗肿瘤免疫反应。这些结果指出了可能的新的治疗方法，以改善免疫治疗的结果，包括联合维生素E和直接靶向树突状细胞中的SHp1。

“这项研究拓宽了我们对影响免疫治疗反应的因素的理解，”分子与细胞肿瘤学临时主席、医学博士、博士Dihua Yu说。“我们证明了维生素E可以通过抑制SHp1来重新激活树突状细胞抗原呈递。这些结果表明，维生素e治疗或shp1沉默的树突状细胞和树突状细胞衍生的细胞外囊泡可以作为未来临床应用的有效免疫疗法。”

维生素E与改善免疫治疗反应有关

免疫检查点抑制剂，一种免疫疗法，为许多癌症患者提供持久的反应，但不是所有的好处。有必要了解这些不同的反应，以改善更多患者的结果。

膳食补充剂被认为可以增强免疫力，但人们对补充剂对免疫治疗活动的影响知之甚少。为了探索这种联系，研究人员对接受免疫治疗的MD Anderson患者的临床数据进行了回顾性分析。

与未服用维生素E或多种维生素的黑色素瘤患者相比，服用维生素E同时服用抗pd -1/pD-L1检查点抑制剂的黑色素瘤患者的生存率显著提高。这一发现在乳腺癌、结肠癌和肾癌患者的独立混合队列中得到了证实。然而，在接受化疗的同时服用维生素E的患者并没有获得同样的好处，这表明这种效果是化疗所特有的。

接下来，研究人员证明维生素E增强了乳腺癌和黑色素瘤免疫原性小鼠模型对检查点抑制剂的反应。然而，具有低水平肿瘤浸润树突状细胞的模型并不能从维生素E中受益，这表明维生素E的作用取决于这些细胞。

解读维生素E对树突细胞的作用

树突状细胞是一种特殊的免疫细胞，负责将异常蛋白质(称为抗原)呈递给启动T细胞，这是抗肿瘤免疫反应的一个重要步骤。然而，肿瘤相关的树突状细胞可因肿瘤微环境中的抑制信号而功能失调。

研究人员证明，维生素E治疗导致树突细胞上几种激活标记物的上调。此外，与对照组相比，接受维生素E治疗的肿瘤中的树突状细胞促进了更多的T细胞增殖，这表明维生素E增强了启动步骤。

通过分子和结构研究，研究人员发现，维生素E进入树突状细胞，并与SHp1蛋白结合——SHp1蛋白作为调节树突状细胞活动的检查点——以阻止其活动，并增强树突状细胞启动T细胞的功能。

从基因上阻断SHp1与维生素E相似，导致抗原呈递增加，刺激T细胞抗肿瘤反应。类似地，阻断SHp1增强了树突状细胞释放的细胞外囊泡中的抗原呈递——树突状细胞和T细胞之间的另一种重要沟通方式。

靶向SHp1可能是一种新的治疗策略

由于维生素E似乎可以改善树突状细胞的抗原呈递，研究人员研究了维生素E是否可以增强释放肿瘤抗原和招募树突状细胞浸润的治疗反应。

实验室研究结果表明，维生素E治疗可增强癌症疫苗和免疫原性化疗联合检查点抑制剂的效果，包括免疫治疗抵抗性胰腺癌的模型。

“SHp1是一个有效激活树突状细胞的有吸引力的目标，可以用于开发有效的免疫治疗，”该研究的第一作者，分子与细胞肿瘤学研究科学家Xiangliang Yuan博士说。“这项工作对维生素E和SHp1之间的相互作用产生了重要的见解，将指导我们开发更具体的变构SHp1抑制剂。令人信服的是，通过抑制SHp1释放树突细胞可能是增强抗肿瘤免疫的一种有利策略。”

该研究团队目前正在与MD Anderson的临床合作者探索机会，以前瞻性评估维生素E与检查点抑制剂和其他免疫疗法联合使用的效果。团队成员也在探索开发靶向SHp1抑制剂以及SHp1修饰的树突状细胞和树突状细胞衍生的细胞外囊泡的机会，作为未来新的治疗选择。

本研究由美国国立卫生研究院(R01CA184836, R01CA208213, R01CA231149, p30CA016672, p01CA092584, R35CA220430)， METAVivor (56675, 58284)， MD Anderson Duncan癌症预防和风险评估家庭研究所，德克萨斯癌症预防和研究所(CpRIT) (Rp180813)，Robert A. Welch化学主席，Hubert L. & Olive Stringer基础科学杰出主席。

Journal Reference:

Xiangliang Yuan, Yimin Duan, Yi Xiao, Kai Sun, Yutao Qi, Yuan Zhang, Zamal Ahmed, Davide Moiani, Jun Yao, Hongzhong Li, Lin Zhang, Arseniy E. Yuzhalin, ping Li, Chenyu Zhang, Akosua Badu-Nkansah, Yohei Saito, Xianghua Liu, Wen-Ling Kuo, Haoqiang Ying, Shao-Cong Sun, Jenny C. Chang, John A. Tainer, Dihua Yu. Vitamin E Enhances Cancer Immunotherapy by Reinvigorating Dendritic Cells via Targeting Checkpoint SHp1. Cancer Discovery, 2022; DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-0900