侵袭性血癌的治疗靶点

时间：2022-04-24 00:00:00 来源：网络整理

这一发现为开发药物铺平了道路，这些药物可以在癌症形成的早期阶段增强该基因的表达，在疾病变得无法控制之前将其阻断。

ApL的发生是因为染色体易位，即一条染色体断裂，其中一部分重新附着到另一条染色体上。在ApL中，这导致了早幼粒细胞白血病(pML)和视黄酸受体α (RARα)基因之间的基因融合事件。以前健康的干细胞开始表达一种新的蛋白质——pML/RARα——这阻止了它们的分化。最终，骨髓充满了被称为早幼粒细胞的异常白细胞，导致其他类型的血细胞短缺，阻止正常的血液生产。

ApL的治疗包括全反式维甲酸(ATRA)等药物，导致90%的病例进入缓解。然而，对于对这种治疗没有反应的患者，以及几年后复发的大部分患者，仍然需要新的治疗途径。

尽管染色体易位在疾病发病过程中具有重要意义，但人们对pML-RARα如何改变细胞的基因组结构知之甚少。研究基因组中心的监管(点)和Centro Nacional de分析Genomico (CNAG-CRG)在巴塞罗那,和欧洲肿瘤研究所的米兰,使用鼠标模型密切模仿ApL的发展在人类研究中细胞的改变在疾病的发病和进展。

他们发现pML-RARα引发了一系列改变，导致染色体结构支持的改变和转录的抑制，以及染色体区隔的变化，这些区隔可以“打开”或“关闭”基因组的特定区域。

在早期阶段受这些变化影响最大的基因之一是KLF4，它编码一种与DNA结合以控制遗传信息转录速率的蛋白质，也被称为转录因子。Klf4活性在ApL进展过程中失活。研究人员发现，当细胞被操纵过表达Klf4时，Klf4抑制了癌细胞的自我更新特性，并逆转了pML-RARα的作用所造成的影响。

“在急性早幼粒细胞白血病中，Klf4的过表达起到了肿瘤抑制剂的作用。我们的发现在现有治疗方法的基础上，为这种侵袭性疾病的治疗开辟了一条新的途径。在后续研究中，我们观察到ATRA与Klf4过表达的结合可以抑制pML-RARa介导的癌症特征，这表明这项工作可能会对无反应或复发的患者产生潜在的治疗。”该研究的第一作者、前CRG博士后研究员Glòria Mas Martin说。

该方法是在CRG的Luciano Di Croce实验室开发的，也可以用于研究其他类型癌症的基因组结构的变化，据作者说，这可能揭示其他可能的治疗靶点尚未发现。

Glòria Mas, Fabio Santoro, Enrique Blanco, Gianni paolo Gamarra Figueroa, François Le Dily, Gianmaria Frigè, Enrique Vidal, Francesca Mugianesi, Cecilia Ballaré, Arantxa Gutierrez, Aleksandra Sparavier, Marc A. Marti-Renom, Saverio Minucci, Luciano Di Croce. In vivo temporal resolution of acute promyelocytic leukemia progression reveals a role of Klf4 in suppressing early leukemic transformation. Genes & Development, 2022

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