Poziotinib在特殊突变型非小细胞肺癌中有效，其疗效高度依赖插入位置

由德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员领导的poziotinib治疗具有表皮生长因子受体(EGFR)外显子20突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的II期临床试验发现，该药物具有显著的抗肿瘤活性，其疗效高度依赖于外显子20环插入的位置，这可能会影响未来EGFR外显子20靶向治疗的临床试验。

发表在《癌症细胞》(Cancer Cell)上的这项研究显示，所有EGFR外显子20突变患者的总体缓解率为32%，但这种疗效取决于突变的位置:“近环”插入的总体缓解率为46%，而“远环”插入的总体缓解率为0%。该研究团队在《自然医学》杂志上发表的早期研究结果支持了该药物在EGFR外显子20突变患者中的活性，以及《自然》杂志上的一项研究表明，根据结构和功能对EGFR突变进行分类可以更准确地将NSCLC患者匹配到有效的治疗方法。

“EGFR外显子20突变型肺癌通常对酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的类型没有很好的反应，这些类型已经在很大程度上成功地靶向经典EGFR突变，这使患者群体几乎没有有效的治疗选择，”资深作者、胸/头颈医学肿瘤学主席John Heymach医学博士说。“我们的研究不仅为潜在的有益治疗选择带来了希望，而且为更好地靶向EGFR外显子20突变和设计更有效的临床试验提供了新的精度水平。”

外显子20突变的特征是在α c -螺旋c末端后的环中插入额外的氨基酸，其中外显子20折叠在EGFR蛋白内。这些插入会导致药物结合袋的缺陷，从而降低对某些TKIs的敏感性。用于识别突变的标准测序方法包括插入氨基酸的位置。在这项研究中，研究人员将近环插入定义为A767到p772的氨基酸，以及p772以外的远环插入。

早期的试验结果暗示了插入位置的重要性，因此研究团队使用临床前模型，包括细胞系和分子动力学模拟，来研究这一观察结果。他们发现，当外显子20插入在近环而不是远环时，第二代TKI poziotinib与EGFR蛋白结合更有效。当根据插入环的位置分析临床反应时，这一发现得到了验证。

“将EGFR外显子20定义为可靶向突变是重要的一步，现在我们进一步发现，即使在20外显子内，并不是所有的突变都是相同的，”该研究的主要作者、胸/头颈肿瘤医学助理教授Yasir Elamin医学博士说。“虽然需要进一步的研究，这些发现可能适用于其他外显子20抑制剂，未来的临床试验应该考虑外显子20插入位置。”

研究满足主要终点，安全性可控

这项单中心研究(NCT03066206)纳入了50例EGFR第20外显子点突变或插入的晚期NSCLC患者。患者接受poziotinib治疗，这是Heymach团队发现的一种TKI药物，用于治疗第20外显子突变的NSCLC。在这种情况下推进poziotinib的研究得到了MD Anderson公司的肺癌Moon Shot?的支持，这是该机构的Moon Shots program?的一部分，这是一项合作努力，以加快科学发现的发展，以拯救患者的生命。

临床试验招募人群中60%为女性，中位年龄为62岁。种族统计数据显示，白人占76%，亚裔占16%，非洲裔占8%。几乎所有的患者(94%)之前接受过至少一次全身治疗。

该研究达到了其主要终点客观缓解率(ORR)为30%或更高，研究者和盲法独立评审评估的ORR分别为32%和31%。中位无进展生存期(pFS)为5.5个月，中位缓解持续时间为8.6个月，中位总生存期为19.2个月。

翻译结果表明，EGFR抑制剂的耐药机制分为两类:EGFR依赖机制，如获得性T790M和C797S突变，以及EGFR独立机制，如上皮-间质转化。这些数据首次证实了已知的EGFR抑制剂耐药机制也适用于外显子20抑制剂。

大多数患者出现1级或2级毒性反应，其中腹泻(92%)、皮疹(90%)、口腔黏膜炎(68%)、甲沟炎(68%)和皮肤干燥(60%)是最常见的不良反应。患者在开始治疗后由皮肤科医生跟踪治疗，以帮助控制皮肤毒性。只有3例患者(6%)因不良事件而停止治疗。由于不良事件，共有36例患者(72%)剂量减少;在剂量减少组和全部研究人群中，中位pFS相似。

基于这些结果，一些正在进行的临床试验正在更大的国际队列中评估poziotinib用于EGFR外显子20突变的NSCLC，并测试不同的给药策略以降低毒性同时保持疗效。

该研究由Spectrum制药公司、美国国立卫生研究院和美国国家癌症研究所(R01 CA190628、R01 CA234183、R01 CA247975、p30 CA016672、p50 CA070907、1U54CA224065-01)和肺癌moonshot公司资助。额外的研究支持由德克萨斯州癌症预防和研究所(Rp200150)提供，小大卫布鲁顿，主席，Rexanna抗击肺癌基金会，Kopelman肺癌研究基金，Exon 20集团，肺癌研究基金，威廉p. Hallman先生，肺癌研究基金会和ASCO职业发展奖。

文章标题poziotinib for EGFR exon 20-mutant NSCLC: Clinical efficacy, resistance mechanisms, and impact of insertion location on drug sensitivity