哈佛大学解开了一个令人困惑的癌症谜团

一种新的机制将缺乏基因区域的突变与癌症联系起来。

多年来，人类基因组一直被视为一本生命的书，其段落雄辩、简洁，夹杂着长篇大论的废话。可读区域携带着生成细胞蛋白质的指令;而占整个基因组约90%的其他区域则被视为“垃圾DNA”，没有明显的用途。

科学家从研究中得出了相反的结论。许多非编码区已被证明在调节基因活性方面发挥重要作用，根据需要增加或降低基因活性。这给癌症研究人员带来了新的挑战:如果编码区突变导致细胞产生缺陷蛋白，那么非编码区突变会产生什么影响?基因组腹地——没有基因的地方——的突变怎么会导致癌症呢?

考虑到非编码区参与基因调控，研究人员很自然地推断，这些区域的突变会以促进癌症的方式破坏基因功能。然而，一项又一项的研究表明事实并非如此，这让非编码突变的生物学效应成为一个谜。

想在本地

Dana-Farber的研究人员最近在《Nature Genetics》杂志上发表的一篇论文中给出了解释。他们通过进行等同于局部思考的科学研究实现了这一目标:他们将研究范围限制在发生非编码突变的特定DNA序列上。他们发现，在绝大多数研究实例中，这种突变具有表观遗传影响，改变特定位置DNA包裹的紧密程度。这反过来又影响了特定区域与DNA其他部分或某些蛋白质结合的可及性，所有这些都可能改变癌症相关基因的活性。

这项研究首次证明了一种广泛的生物机制，通过这种机制，非编码突变可能会影响癌症风险。它也为治疗提供了可能，通过阻断这一系统，潜在地降低高危人群中某些癌症形成的机会。

“研究已经确定了基因组中大量可能与癌症有关的突变，”哈佛医学院助理教授Alexander Gusev博士说，他与Dana-Farber的Dennis Grishin博士合著了这篇论文，“挑战是理解这些变异增加癌症风险的生物学。我们的研究揭示了这种生物学的一个重要部分。”

突变会改变表达吗?

为了识别会增加一个人患癌症风险的遗传或生殖突变，研究人员进行了被称为“全基因组关联研究”(GWASs)的研究。在这些研究中，研究人员从数万或数十万人身上采集血液样本，扫描他们的基因组，寻找癌症患者比非癌症患者更常见的突变或其他变异。

这样的测试已经产生了数千个这样的突变，但其中只有一小部分发生在基因组中相对容易与癌症联系起来的编码部分。乳腺癌就是一个例子。Gusev说:“已经确定了300多个基因突变与增加患病风险有关。只有不到10%的基因是它们的一部分。其余的在‘沙漠’地区，目前还不清楚它们是如何影响疾病风险的。”

为了建立这种联系，研究人员收集了两组数据:一组是显示某种特定癌症突变的GWAS数据;第二，关于这种癌症的另一种基因组特征的数据——比如某些基因异常的高或低活性水平。通过寻找这些数据集之间的重叠区域，在一个被称为“共域化”的过程中，研究人员可以确定这些突变是否与这些基因活动的上升或下降相对应。如果这种关系存在，它将有助于解释非编码突变是如何导致癌症的。

尽管在这类研究中投入了大量资金，然而，实际研究却发现很少有这样的联系。Gusev说:“被GWASs识别的大量突变被发现根本没有定位点基因。在大多数情况下，与癌症风险相关的非编码突变与公共数据集中记录的基因表达[活动]变化并不重叠。”

近距离观察

由于这条路线看起来越来越缺乏启发性，Gusev尝试了另一条更根本的路线。他们并没有以非编码突变可能影响基因表达为前提，而是询问它们是如何改变它们的环境的——它们是否会影响附近的DNA卷曲。

Gusev说:“我们假设，如果你观察这些突变对局部表观遗传学的影响——特别是，它们是否导致附近的DNA缠绕得更紧或更松——我们将能够检测到在基于表达的研究中不明显的变化。”

他们的理由是:“如果一个突变对疾病有影响，这种影响可能在基因表达水平上太过微妙而捕捉不到，但在局部表观遗传学水平上可能不会太微妙而捕捉不到——在突变周围发生了什么，”Gusev说。

这就好像之前的研究试图了解加州的丛林大火如何影响科罗拉多州的天气，而Gusev想要看到它对火灾发生的山坡的影响。

为了做到这一点，他们进行了一种不同类型的覆盖研究。他们收集了GWAS关于癌症相关突变的数据和七种常见癌症的表观遗传变化数据，并检查了它们是否有交集，以及在哪里有交集。

这一结果与实际研究的结果形成了鲜明的对比。Gusev说:“我们发现，尽管大多数非编码突变对基因表达没有影响，但大多数突变确实对局部表观遗传调控有影响。我们现在有了一个基本的生物学解释，解释了绝大多数致癌风险突变是如何与癌症潜在关联的，而此前我们还不知道这种机制。”

利用这种方法，研究人员创建了一个突变数据库，现在可以通过已知的生物机制将这些突变与癌症风险联系起来。该数据库可以作为药物研究的起点，通过针对该机制，降低个人患某些癌症的风险。

Gusev说:“例如，如果我们知道某种转录因子(一种参与开关基因开关的蛋白质)与这些与癌症相关的突变相结合，我们可能能够开发针对该因子的药物，潜在地降低生来就具有这种突变的人感染癌症的可能性。”

参考文献:“Allelic imbalance of chromatin accessibility in cancer identifies candidate causal risk variants and their mechanisms” by Dennis Grishin, and Alexander Gusev, 13 June 2022, Nature Genetics.
DOI: 10.1038/s41588-022-01075-2