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结直肠癌的分子亚型需更新？单细胞分析揭示两种上皮细胞状态

时间：2022-07-26 10:15:33 来源：网络整理

新加坡基因组研究所等机构的研究人员近日在《Nature Genetics》杂志上报道称，他们通过单细胞转录组分析，发现结直肠癌可根据上皮细胞状态分为两种亚型，表明该疾病的分类方式有待更新。

科学家之前通过大块肿瘤分析，确定结直肠癌存在四种共识分子亚型。这些亚型（从CMS1到CMS4）的区别在于免疫浸润水平、WNT和Myc的激活、代谢失调以及间充质纤维化反应。不过，这背后的上皮细胞多样性仍不清楚。

新加坡国家癌症中心的Iain Beehuat Tan博士及其同事分析了140多个肿瘤样本的单细胞转录组，以确定上皮细胞的贡献。他们发现了两组不同的恶性上皮细胞（iCMS2和iCMS3），它们与结直肠癌分类相对应，但也对其进行了改进。

“我们将上皮亚型和大块肿瘤表型整合在一起，提出了一种名为IMF的顺序分层分类结构，它主要基于内在上皮亚型（I）、微卫星状态（M）以及纤维化是否存在（F），”Tan博士说，他是该论文的共同通讯作者。

在这项研究中，研究人员从63名患者的141个肿瘤中分离出单细胞，并从39个正常组织样本和9个淋巴结样本中分离出单细胞。这些样本来自新加坡、比利时和韩国的五个队列。

他们将研究重点放在49,155个上皮细胞上。主成分分析揭示新加坡某个队列的样本中存在两个上皮亚组。利用两个亚组之间差异表达的848个基因，研究人员可以从其他四个队列中鉴定出它们。对五个队列的综合分析也可以梳理出iCMS2和iCMS3亚型。

他们发现，iCMS2肿瘤以某些染色体臂的增加和缺失为标志，特别是7pq、8q、13q和20pq的增加以及1p、4pq、8p、14q、15q、17p和18pq的缺失。相比之下，iCMS3肿瘤则多为二倍体或带有不常见的拷贝数改变。

他们进一步鉴定出715个iCMS标志物基因，这些基因将细胞分为正常、iCMS2或iCMS3。当研究人员将这些标志物基因应用在15个不同数据集的3,614个大块肿瘤转录组时，他们还是能够鉴定出这两类。

随后，他们分析了这些结直肠癌亚型与其他亚型之间的关系，发现iCMS3亚型覆盖了微卫星不稳定（MSI-H）肿瘤以及三分之一的微卫星稳定（MSS）肿瘤。从转录上讲，iCMS3-MSS肿瘤与MSI-H肿瘤更为相似。

同时，绝大多数CMS1和CMS3肿瘤有着iCMS3型上皮，但大多数CMS2肿瘤为iCMS2型。而属于CMS4或纤维化亚型的肿瘤可能具有iCMS2或iCMS3型上皮，表明内在上皮亚型与纤维化是不关联的。研究人员进一步指出，带有iCMS3上皮细胞的CMS4癌症预后最差。

基于这些结果，他们建议对结直肠癌分类进行更新，以便将上皮亚型、微卫星状态以及纤维化考虑在内。

原文检索

Joanito, I., Wirapati, p., Zhao, N. et al. Single-cell and bulk transcriptome sequencing identifies two epithelial tumor cell states and refines the consensus molecular classification of colorectal cancer. Nat Genet (2022). https://doi.org/10.1038/s41588-022-01100-4

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