当癌细胞劫持了昼夜节律

时间：2022-07-26 10:16:45 来源：网络整理

激素治疗在控制转移性前列腺癌方面是成功的，但肿瘤细胞最终会对其产生耐药性。现在，一种意想不到的潜在解决方案出现在药物中，这些药物不是为了对抗癌症，而是针对调节细胞昼夜节律的蛋白质。

由荷兰癌症研究所领导的一个国际科学家团队将于今天(2022年6月27日)在美国癌症研究协会的著名杂志《Cancer Discovery》上发表这一发现。

前列腺癌是一种在激素(主要是睾酮)的影响下发展的肿瘤。转移性前列腺癌患者经常接受抗激素治疗，这种治疗抑制了睾丸激素发出的刺激肿瘤生长的信号。

抗激素疗法可以在一段时间内控制前列腺癌，但最终，尽管正在进行治疗，癌症还是会继续发展。肿瘤细胞产生了耐药性。这意味着治疗转移性前列腺癌的最大挑战不是找到抑制肿瘤生长本身的药物，而是找到可以防止激素治疗耐药性的药物。然而，直到现在，肿瘤细胞对激素治疗产生耐药性的确切过程仍然是一个谜。

由荷兰癌症研究所和Oncode研究所的科学家领导的一个国际研究团队，在使用了前列腺癌患者的组织后，有了一个惊人的发现。这些患者曾接受过睾酮抑制药物的治疗。他们发现了一种意想不到的蛋白质，即正常情况下调节生物钟的蛋白质，抑制了抗激素治疗的效果。“前列腺癌细胞不再有昼夜节律，”研究负责人之一威尔伯特·兹瓦特(Wilbert Zwart)说。“但是这些‘生物钟’蛋白质通过激素治疗在肿瘤细胞中获得了一种全新的功能:它们使这些癌细胞存活，尽管接受了治疗。这是前所未有的。”

现在他们已经发现了肿瘤的逃逸路径，研究人员下一步将与Oncode合作，开发新的策略来阻止这一过程，并最终进一步提高抗激素治疗前列腺癌的疗效。

Zwart:“我们的发现表明，当谈到治疗前列腺癌的新药和测试影响生物钟蛋白质的药物时，我们需要开始跳出固有思维，以增加对前列腺癌激素治疗的敏感性。幸运的是，已经有几种疗法可以影响昼夜节律蛋白，这些疗法可以与抗激素疗法结合使用。这一引领，允许某种形式的药物再利用，可以节省十年的研究。”

这项研究基于56名高风险前列腺癌患者的组织，这些患者在手术前接受了三个月的抗激素治疗。三个月后，他们的组织在DNA水平上被检测。“我们注意到，尽管进行了治疗，但使肿瘤细胞存活的基因突然被一种正常调节昼夜节律钟的蛋白质控制了，”研究人员西蒙·林德(Simon Linder)说，他将在这项研究中获得博士学位。这一惊人的发现也创造了新的机会，因为抑制这种昼夜节律蛋白被发现进一步增加了实验室中前列腺肿瘤细胞和小鼠对抗激素治疗的敏感性。

这项研究的结果可能会引发这样的问题:例如，轮班工作对身体生物钟的干扰是否会增加前列腺癌治疗不敏感的风险。“没有证据支持这一点，”医学肿瘤学家André Bergman说。“前列腺肿瘤细胞的昼夜节律不再起作用，这些蛋白质已经承担了一个全新的角色。这一新的肿瘤细胞逃逸途径已经引起了我们的充分关注，后续研究将显示抑制这一过程是否可以改善前列腺癌的治疗。”

27 June 2022, Cancer Discovery.
DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-0576

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