历时十年找到小鼠肿瘤模型的关键病毒蛋白

时间：2022-07-26 10:18:01 来源：网络整理

历时十年找到小鼠肿瘤模型的关键病毒蛋白

小鼠肿瘤的图像，染色显示特定的标记物。

一组研究人员在密歇根大学罗格尔癌症中心是首先产生了一个真正的默克尔细胞癌小鼠模型，默克尔细胞癌是一种罕见且具有潜在侵袭性的皮肤癌。

科学家们一直致力于建立这种肿瘤的小鼠模型，以更好地了解疾病生物学，以支持新药物的临床前测试，但此前没有人成功。一种默克尔细胞多瘤病毒被认为导致了大约80%的这些肿瘤，但研究人员一直无法在体内确定这一点。

“我们已经为此工作了10年，”他说Monique Verhaegen博士。她是密歇根医学院皮肤学研究助理教授。“最后，我们是第一个生成成年小鼠模型的小组，该模型发展出默克尔细胞癌肿瘤，在许多方面模仿人类肿瘤。”

这项发现的障碍之一在于默克尔细胞癌的细胞起源。Verhaegen解释说:“没有人知道它是什么，所以我们不知道该操纵什么细胞来看看它是否能长成肿瘤。”

“因为我们不知道需要哪些细胞来表达病毒蛋白，所以我们花了好几年时间才想出了一种新颖的方法，在细胞起源未知的情况下模拟癌症，”她继续说。“我们利用一种工具，利用一种特定的转录因子，将表皮细胞重新编程成正确的细胞谱系。”与此同时，该团队表达了病毒T抗原蛋白，他们认为这将推动肿瘤生长。

Verhaegen说:“当我们这样做的时候，我们得到了与人类肿瘤相似的微观肿瘤，并且有许多与人类肿瘤相关的标记。但它们从来没有扩张成你可以在皮肤上看到的肿瘤。”

Verhaegen和Andrzej Dlugosz医学博士发现了谜团的另一块:在病毒蛋白表达的同时，肿瘤抑制因子p53的缺失。这最终导致在小鼠模型中出现全面的肿瘤，在皮肤上可见，并在组织学、标记表达和转录组水平上模仿人类默克尔细胞癌。“当我们看到这个的时候，我们知道我们有一个真正的肿瘤，”Verhaegen说。

Verhaegen说:“我们花了10年的时间，一步一步地研究出病毒蛋白、谱系特异性转录因子和被删除的肿瘤抑制因子p53是如何协调工作的。我们必须不断想出新的方法来看待这个问题。制作这种鼠模型的结果是，真的会为患者带来更好的资源和结果。”

虽然在鼠身上生长肿瘤的意义可能很难理解，但Verhaegen说，这类发现对新疗法的开发和测试是不可或缺的。

“这对我们理解默克尔细胞癌的基本生物学和这些病毒蛋白如何驱动肿瘤的机制有很长的路要走。现在我们有了一个具有临床前潜力的模型，可以用于测试新的治疗方法或免疫疗法。”

论文引用

“Direct cellular reprogramming enables development of viral T antigen–driven Merkel cell carcinoma in mice,” Journal of Clinical Investigation. DOI: 10.1172/JCI152069

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