降低胆固醇的基因改变可能增加白内障的风险

先前的研究已经发现一些证据表明他汀类药物可能会增加白内障的风险。在这项研究中，研究人员探索了某些模仿他汀类药物活性的基因是否也可能独立增加白内障的发病风险。

他汀类药物通过抑制一种叫做hmg -辅酶a还原酶(HMGCR)的酶来降低ldl -胆固醇水平。先前的研究已经证实，人类基因组中HMGCR基因区域的变异会影响人们代谢胆固醇的方式。

“我们能够在模仿HMGCR抑制的遗传变异和白内障发展之间建立联系，”主要研究作者Jonas Ghouse说，他是丹麦哥本哈根大学生物医学科学系分子心脏病学实验室的心脏遗传学小组成员，医学博士、博士。“我们没有发现新的非他汀类降脂药物与白内障风险之间的任何联系，所以这种影响可能是他汀类药物特有的。然而，需要强调的是，他汀类药物对降低高胆固醇人群低密度脂蛋白水平的好处，完全超过了白内障的小风险，白内障手术是有效和安全的。”

英国生物银行是英国居民的大型数据库，追踪了近50万成年人的严重健康和医疗状况，研究人员利用该数据库分析了超过40.2万人的基因数据。研究人员集中研究了五种常见的、先前确定的降低低密度脂蛋白胆固醇水平的基因变异。然后，他们根据之前确定的每种变体对低密度脂蛋白胆固醇的影响计算遗传分数。研究人员检查了遗传编码数据，以确定HMGCR基因中一种罕见突变的携带者，这种突变被称为预测功能丧失突变。

“当我们携带一种功能缺失突变时，这种基因不太可能起作用，”Ghouse说。“如果这种基因不起作用，身体就不能产生这种蛋白质。简单地说，HMGCR基因的功能丧失突变相当于服用他汀类药物。”

研究发现:

HMGCR基因风险评分确定了白内障和白内障手术风险较高的人群。低密度脂蛋白胆固醇基因评分每降低38.7 mg/dL，白内障风险增加14%，白内障手术风险增加25%。

在169,172例有HMGCR测序数据的患者中，32例(0.02%)携带17例罕见的HMGCR预测功能丧失突变中的1例。与非携带者相比，携带这些罕见突变的人患白内障的可能性是普通人的4.5倍多，接受白内障手术的可能性是普通人的5倍多。

Ghouse说，他对该协会的规模感到惊讶。他说:“这两种分析的主要区别在于，功能丧失突变实际上比普通变异更有害，这意味着它们模拟了通常由药物引起的变化。”“我们相信，真正的影响更接近于功能缺失突变的关联，而不是常见变异的关联。当你服用他汀类药物时，你几乎完全抑制了这种蛋白质，当你出现功能缺失突变时，你产生这种蛋白质的能力也会显著降低。”

根据作者的说法，这项研究的一个主要限制是，虽然携带这些基因变异会对白内障的发展构成终身风险，但考虑到他汀类药物可能通过降低血液胆固醇水平产生的积极影响，不应该对那些在晚年开始服用他汀类药物的人进行同样的风险评估。需要在更多的临床试验中进一步评估这种联系来证实这些发现。

“我们的联系反映了终身治疗，而他汀类药物治疗通常发生在晚年，”Ghouse说。“然而，有一组特定的患者在童年时被诊断为高胆固醇，并在很小的时候就开始接受他汀类药物治疗，这样他们就可以被识别出来，并对白内障进行更密切的随访。”

该研究由BRIDGE—Translational Excellence项目、John and Birthe Meyer基金会、丹麦创新基金(pM Heart)、NordForsk和Hallas-M?ller新兴研究者资助。

Journal Reference:

Jonas Ghouse, Gustav Ahlberg, Anne Guldhammer Skov, Henning Bundgaard, Morten S. Olesen. Association of Common and Rare Genetic Variation in the 3‐Hydroxy‐3‐Methylglutaryl Coenzyme A Reductase Gene and Cataract Risk. Journal of the American Heart Association, 2022; DOI: 10.1161/JAHA.122.025361