Nature：成纤维细胞中的应激蛋白可能是未来癌症药物的关键

时间：2022-07-26 10:18:48 来源：网络整理

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员的一项研究表明，在许多类型的肿瘤细胞中过度活跃的应激蛋白在支持肿瘤的成纤维细胞中也起着关键作用，可能是未来癌症治疗的一个很好的目标。

研究人员的研究结果发表在《自然细胞生物学》(Nature Cell Biology)杂志上。他们在对胰腺癌和黑素瘤小鼠模型的实验中发现，被称为ATF4的应激蛋白能够通过促进为肿瘤服务的血管的形成，使成纤维细胞支持肿瘤的生长。研究人员发现，在成纤维细胞中删除ATF4会严重损害新的肿瘤支持血管的形成以及肿瘤的生长，但不会对小鼠造成重大伤害。

“我们的研究结果表明，抑制ATF4可以对抗许多类型的癌症，我们现在正在积极地实施这一策略，”该研究的资深作者Constantinos Koumenis博士说，他是宾夕法尼亚大学放射肿瘤学系主任理查德H.张伯伦肿瘤学研究教授。“我们研究的所有肿瘤都上调ATF4。”

这项研究的第一作者，也就是完成了大部分实验的Ioannis Verginadis博士，是Koumenis实验室的高级研究员和兼职助理教授。

ATF4的产生是细胞对诸如缺氧或营养缺乏等压力的广泛反应的一部分。它是数百个基因活动的总开关，帮助细胞在这些压力下生存。正如Koumenis的实验室和其他研究人员近年来所证明的那样，许多肿瘤类型依赖于这种与atf4相关的应激反应来生存，尽管它们的快速生长为自己创造了严重的压力。

研究人员通过对ATF4基因可以随时在全身范围内被删除的小鼠进行工程改造，开始了这项新的研究。他们发现，如果在小鼠体内肿瘤开始生长之前甚至之后删除ATF4，那么肿瘤的生长及其向远处器官扩散的能力就会受到极大的损害。然后，科学家们使用了一种名为单细胞RNA测序的强大且相对较新的技术来检测ATF4缺失对肿瘤中所有类型细胞的影响，并观察到一种名为癌症相关成纤维细胞(CAFs)的支持肿瘤的细胞群产生了惊人的巨大影响。

成纤维细胞是存在于几乎所有器官的支持细胞，产生关键的结构蛋白胶原，促进新血管的形成，通常帮助组织修复和维护。许多类型的肿瘤会吸收附近的成纤维细胞，将其转换为主要支持肿瘤的CAF模式。然而，研究人员观察到，在缺乏atf4的小鼠中，CAFs通常缺乏通常的激活标记，并且在产生胶原蛋白和分泌促进新血管生长的分子方面存在缺陷。结果，小鼠肿瘤内的胶原蛋白和肿瘤供血血管水平大大降低，导致肿瘤细胞大量死亡。

当科学家们只在成纤维细胞中删除ATF4时，他们看到的肿瘤减缓效应几乎与在全身删除ATF4时一样强烈。当研究人员将含有ATF4的正常成纤维细胞添加到ATF4缺失的小鼠中时，ATF4缺失的生长放缓效应在很大程度上被逆转了。

Verginadis说:“这些发现表明ATF4对肿瘤的支持在很大程度上是由CAFs介导的。”

研究人员发现，在人类胰腺癌和黑素瘤患者的肿瘤组织中，ATF4活性标记物和胶原蛋白生成标记物之间存在显著的相关性，强调了他们的结果与人类癌症的可能相关性。此外，在黑色素瘤病例中，胶原蛋白分泌越多，预后越差。

研究人员希望靶向ATF4不会产生不可接受的副作用，因为在成年时删除该基因的小鼠只表现出适度和短暂的体重下降和其他轻微异常。

“总的来说，ATF4似乎是一个有吸引力的癌症靶点，”Koumenis说。“一种抑制它的药物不仅会在肿瘤细胞中阻断它的促肿瘤作用，还会在与癌症相关的成纤维细胞中阻断它的促肿瘤作用，所以这对肿瘤来说应该是双重打击。但我们还需要几年时间才能实现这一目标。”

Koumenis的实验室现在正致力于开发ATF4的抑制剂，可以在进一步的动物研究中进行测试，并最终在人类癌症患者中进行测试。

原文标题：

A stromal Integrated Stress Response activates perivascular cancer-associated fibroblasts to drive angiogenesis and tumour progression

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