“逆向工程”脑组织发现有毒糖蛋白

时间：2022-07-26 10:20:10 来源：网络整理

约翰霍普金斯医学院的研究人员发现了一种特殊的糖分子，它可能在阿尔茨海默病的发展过程中发挥关键作用。

约翰霍普金斯医学院的研究人员利用5名死于阿尔茨海默病的患者的脑组织进行了一些“逆向工程”研究，他们表示，他们发现了一种特殊的糖分子，可能在阿尔茨海默病的发展过程中发挥重要作用。科学家们说，如果这一发现得到进一步研究的证实，这种被称为糖链的分子将成为早期诊断测试、治疗甚至预防阿尔茨海默病的新靶点。

这项研究最近发表在《Journal of Biological Chemistry》上。在美国，阿尔茨海默病是最常见的痴呆症。据估计，这种疾病影响了580万美国人。当大脑中的神经细胞因有害的淀粉样蛋白和tau蛋白的堆积而死亡时，就会出现这种进行性疾病。

清除这些致病的淀粉样蛋白和tau蛋白是大脑免疫细胞小胶质细胞的工作。早期的研究发现，当清理工作受损时，阿尔茨海默病更容易发生。在一些人身上，这是由小胶质细胞上的受体CD33过多引起的。

受体不是自己激活的。需要一些东西来连接它们，以阻止小胶质细胞清除大脑中的这些有毒蛋白质。

研究人员过去的研究表明，对于CD33来说，这些“连接”分子是特殊的糖。科学家们将这些分子称为聚糖，它们通过特殊的蛋白质在细胞内运输，帮助它们找到合适的受体。蛋白质-糖链的组合被称为糖蛋白。

为了找出与CD33有联系的特定糖蛋白，Schnaar的研究小组从约翰霍普金斯老年痴呆症研究中心提取了5名死于阿尔兹海默症的人和5名死于其他原因的人的脑组织。在他们从脑组织中收集的数千种糖蛋白中，只有一种与CD33相连。

为了鉴定这种神秘的糖蛋白，研究人员首先需要把它从其他脑糖蛋白中分离出来。因为它是大脑中唯一附着在CD33上的细胞，他们利用这一特性来“捕捉”它并分离它。

聚糖是由各种影响分子相互作用的糖组成的。这种糖可以通过它们的组成部分进行鉴定。研究人员使用化学工具一步一步地解构了糖链，确定了其构建模块的身份和顺序。研究人员确定糖蛋白的聚糖部分为唾液酸化的硫酸角蛋白。

然后，研究人员利用质谱技术提取蛋白质成分的“指纹”，从而确定蛋白质成分的身份。通过将该蛋白的分子组成与已知蛋白结构数据库进行比较，研究小组得出结论，该糖蛋白的蛋白部分为受体酪氨酸磷酸酶(RpTp) zeta。

研究人员将组合的糖蛋白结构命名为RpTp zeta S3L。

该小组此前在控制气道过敏反应的蛋白质上发现了相同的聚糖“标记”，破坏聚糖可以抑制小鼠的过敏反应。

“我们怀疑RpTp zeta上携带的糖链签名可能在通过CD33使小胶质细胞失活方面有类似的作用，”Schnaar实验室的博士后、该研究的第一作者Anabel Gonzalez-Gil Alvarenga博士说。

进一步的实验表明，死于阿尔茨海默病的五个人的脑组织中RpTp zeta S3L的含量是没有患病的捐献者的两倍多。这意味着这种糖蛋白可能比健康的大脑连接更多的CD33受体，限制了大脑清除有害蛋白质的能力。

Gonzalez-Gil说:“识别这种独特的糖蛋白为寻找新的药物靶点和阿尔茨海默病的早期诊断提供了一步。”

接下来，研究人员计划进一步研究RpTp zeta S3L的结构，以确定其附着的聚糖是如何赋予该糖蛋白独特的与CD33相互作用的能力的。

参考文献:“Human brain sialoglycan ligand for CD33, a microglial inhibitory Siglec implicated in Alzheimer’s disease” by Anabel Gonzalez-Gil, Ryan N. porell, Steve M. Fernandes, Eila Maenpaa, T. August Li, Tong Li, 19 April 2022, Journal of Biological Chemistry.
www.jbc.org/article/S0021-9258(22)00400-8

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