肿瘤释放乳酸，迫使附近的细胞发挥支持作用

时间：2022-07-26 10:22:47 来源：网络整理

根据威尔·康奈尔医学院的研究人员的研究，肿瘤可以通过向周围环境释放乳酸来迫使邻近细胞支持肿瘤的生长。这一发现为未来的药物治疗铺平了道路，这些药物将阻碍这种防御机制来帮助癌症患者。

在5月10日发表在《细胞报告》(Cell Reports)上的这项研究中，研究人员确定了肿瘤在发展过程中如何招募附近称为成纤维细胞的细胞，使其发挥作用。成纤维细胞是“基质”或器官结缔组织的一部分，通常具有重要的修复和维护功能。但与癌症相关的成纤维细胞(CAFs)获得的特性使它们能够以使肿瘤更恶性、更难以杀死的方式协助肿瘤。

研究人员还发现，被广泛使用的癌症药物pARp-1抑制剂模拟了CAF招募的一个关键步骤，因此经常会通过将局部成纤维细胞转换为这种致癌模式而阻碍其自身的有效性。

“阻断这种与癌症相关的成纤维细胞状态的未来疗法本身可能有用，或者作为一种提高pARp-1抑制剂有效性的方法。”该研究的共同资深作者Maria Diaz-Meco博士说，她是病理学肿瘤学Homer T. Hirst III教授，也是Weill Cornell Medicine的Sandra和Edward Meyer癌症中心的成员。

Diaz-Meco博士与共同资深作者Jorge Moscat博士的实验室合作进行了这项研究，他也是Homer T. Hirst肿瘤学III教授和威尔康奈尔医学迈耶癌症中心的成员。共同第一作者是病理学和检验医学讲师Juan Linares博士和病理学和检验医学博士后副教授Tania Cid-Diaz博士。

几十年来，科学家们已经知道，发展中的肿瘤通常会以促进自身生存和生长的方式改变其所在的环境。与癌症相关的成纤维细胞是前列腺、肺、结肠和许多其他癌症类型中肿瘤微环境的中心组成部分。因此，针对这些细胞被认为是标准癌症治疗的一种有希望的补充方法，而且可以广泛地用于治疗不同细胞和基因来源的癌症。

“与癌症相关的成纤维细胞通过向肿瘤提供生长因子和必要的代谢物，通过抵御抗肿瘤免疫细胞，以及其他许多方式来支持肿瘤的生长，”莫斯卡特博士说。“结果就是肿瘤变得更恶性，更难以治疗。”

Moscat和Diaz-Meco实验室几年前发现，成纤维细胞产生的一种名为p62的蛋白质通常会抑制CAF状态，尽管许多肿瘤找到了一种方法，通过减少成纤维细胞p62的产生来恢复这种状态。在这项新的研究中，他们表明，肿瘤通过分泌高水平的一种叫做乳酸的有机化合物，也被称为乳酸来达到这一目的。

乳酸是细胞中某些能量产生过程的正常副产物，这些过程在肿瘤中经常过度活跃。在前列腺癌细胞的实验中，研究人员详细描述了肿瘤分泌的乳酸破坏成纤维细胞正常代谢的分子链，导致p62基因活性下降和激活使肿瘤发生的CAF状态。

就其本身而言，这一发现意义重大，因为它阐明了一种主要的癌症促进途径，原则上，未来的药物可以作为一种独立或附加的治疗策略来靶向这一途径。

但还有第二个令人惊讶的发现。从肿瘤乳酸分泌到成纤维细胞p62抑制的关键步骤是抑制一种叫做pARp1的dna修复酶。一类被称为pARp1抑制剂的癌症药物也有同样的效果，这表明这些药物可能通过创造一个对肿瘤更友好的微环境来部分对抗自己。

研究人员在癌细胞和小鼠模型中证实，pARp1抑制剂奥拉帕尼确实减少了成纤维细胞中的p62，并将它们推入CAF状态，这反过来使肿瘤对药物的主要抗癌作用更有抵抗力。

因此，研究人员强调，未来对CAF细胞进行重组使其进入非癌状态或阻止其发展的治疗可能会极大地增强pARp1抑制剂的抗肿瘤效果。

“我们现在正在实验室研究几种潜在的caft阻断疗法，”莫斯卡特博士说。

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