新型“SwissKASH”工具可视化活细胞中的棕榈酰化

时间：2022-07-26 10:24:34 来源：网络整理

一种新的工具已经被开发用来可视化活细胞棕榈酰化的过程，棕榈酰化是一种允许外周膜蛋白(pmp)与细胞膜结合的翻译后修饰。更具体地说，该方法研究的酶，棕榈酰酰基转移酶(pATs)，催化脂质修饰，使外周膜蛋白可以暂时结合细胞膜。

该工具不仅可以让人们更深入地了解棕榈酰化是如何工作的，而且它也可能打开其用于治疗目的的用途。在这一过程中，一些蛋白质会发生突变，成为致癌蛋白，例如RAS蛋白，大约三分之一的癌症都是由RAS蛋白引起的。

研究小组已经证明，与之前的想法相反，棕榈酰化不仅可能发生在高尔基体(蛋白质加工和传递的通常位置)，而且也可能发生在质膜上。

这项工作发表在《Nature Communications》杂志上的一篇文章中，“Local and substrate-specific S-palmitoylation determines subcellular localization of Gαo。”

棕榈酰化包括将脂肪酸引入某些蛋白质中，使它们能够结合到细胞膜上。这种机制受精确的规则控制，这些规则取决于每种类型蛋白质的序列，以及特殊酶的存在。直到现在，科学界认为外周膜蛋白的棕榈酰化只能在细胞的一个地方发生——高尔基体。

Université de Genève (UNIGE)细胞生理学和代谢系高级研究员Gonzalo Solis博士解释说:“事实上，这些蛋白质是在细胞质(细胞液)中产生的，然后‘游’到高尔基体，在那里它们被修改，然后被运送到它们需要行动的地方。然而，我们假设了局部棕榈酰化的可能性，而不通过高尔基体。如果这是真的，它为干预这一机制打开了全新的可能性。”

为了验证这一假设，研究团队使用了一种新的方法来关注Gαo蛋白，它通常位于质膜和高尔基体。

更具体地说，他们描述了“异源三聚体氧化石墨烯蛋白的Gαo - α亚基向pM和高尔基体的分割，独立于高尔基体向pM的运输。”

“我们把棕榈酰化酶带到细胞中完全不同的区域，即核膜，”Solis解释说。“Gαo在核膜处被招募，使我们能够识别棕榈酰化它们的特定酶。因此，我们证实了这一过程可以在需要蛋白质的地方发生。”

新工具，S-棕榈酰化外核膜实验(SwissKASH)，探测pATs在完整细胞中的底物特异性。它使细胞存活，并允许动态地观察这个过程。UNIGE肿瘤血液学转化研究中心和细胞生理与代谢系教授Vladimir Katanaev博士说:“到目前为止，没有别的办法可以摧毁细胞。我们的方法还可以准确地确定哪种蛋白质对哪种酶产生局部反应，如果我们想要控制这种机制以达到治疗目的，这是至关重要的。”

这一发现为创新药物研发策略铺平了道路，该策略可以非常精确地瞄准致癌蛋白的膜结合，从而提高其活性。

一些外周膜蛋白，特别是Gα亚基蛋白和RAS蛋白，易发生突变，因此具有侵袭性致癌潜能。它们的致癌性取决于它们与质膜结合的能力;棕榈酰化在健康细胞转化为癌细胞的过程中起着关键作用。

“因此，抑制诱导棕榈酰化的酶，并防止致癌蛋白与质膜结合，可以降低其致病性，”Solis指出。“因此，我们可以想象在不破坏整个系统平衡的情况下阻止这一特定反应。”科学家们现在的目标是将这种方法自动化，以研究一系列药物产品对选定癌蛋白棕榈酰化的影响，以及测试它们对整个细胞的毒性。

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