我们的免疫系统是否是击败阿尔茨海默病的关键

阿尔茨海默氏症一直困扰着研究界，并且越来越普遍。现在科学家认为人体可能是最好的防线

ALF万人在英国的生活与阿尔茨海默氏症，老年痴呆症的最常见形式。虽然风险通常会随着年龄的增长而增加，但是在65岁以下会有数千人受到折磨。可遗传的遗传条件可能导致家族性阿尔茨海默氏症，这可能会折磨年仅30岁的人。

没有已知的治疗方法。一些药物可以减少记忆力减退和帮助集中，但这些只会减轻症状或提高大脑中那些不受影响的神经元的表现。他们无法通过这种神经退行性疾病来阻止或减缓脑细胞的杀灭

这是一幅惨淡的画面。开发药物的部分问题是阿尔茨海默氏症的病因尚不完全清楚。此外，该疾病对抗战也具有挑战性，因为与癌症一样，它不是由入侵的病原体引起的。它源于我们自己的生物学 - 来自我们细胞倾向于做的事情。

但是，也像癌症一样，目前最有希望的治疗方法之一就是利用免疫系统通过免疫疗法来抵御疾病。免疫疗法的作用与疫苗一样，通过帮助免疫系统识别和攻击癌细胞，许多研究人员和一些制药公司正在努力制造针对阿尔茨海默氏症的疫苗。

报告显示，即使是患有痴呆症的大脑，活动也会变得更加敏锐

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一些免疫治疗药物现在正在进行临床试验，正在对人类志愿者进行测试，以确定它们是否安全有效。我们有充分的理由希望疫苗接种策略可能最终有效地治疗或抵御这种广泛，破坏性和致命的疾病。

阿尔茨海默氏症是由两种流氓蛋白质引起的 - 这些蛋白质在我们的细胞中进行大部分工作。蛋白质是由基因编码的链状分子，其通常折叠成紧密的斑点以适当地作为酶起作用。其中一种称为β淀粉样蛋白，可以错误折叠成“粘性”形式，然后在大脑中聚集成聚集体 - 称为斑块。这些可以积聚在神经元外部，对它们有毒。错误折叠的风险随着年龄的增长而增加，但对于在称为App的基因中具有特定突变的人而言，它也可能在生命的早期发生，其代表“淀粉样蛋白前体蛋白”，即成为β淀粉样蛋白的蛋白质。

伦敦大学学院的神经学家尼克·福克斯说，继承这些App突变之一的人“会得到阿尔茨海默氏症，通常是40多岁或50多岁，几乎100%肯定”。但是，没有继承突变的兄弟姐妹将没有比其他任何人更多的机会获得阿尔茨海默氏症。

这使得看起来β淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的主要罪魁祸首。但是还有另一种蛋白质，称为tau(押韵与“哇”)。虽然没有人确定“健康”淀粉样蛋白β的天然作用是什么，但已知tau维持神经细胞内称为微管的蛋白质细丝，Fox称之为“神经元运输系统的铁轨”。如果tau折叠成异常形状并且不能正常工作，则轨道会破裂并在神经元内部形成缠结，这再次阻止它们工作并导致它们死亡。更糟糕的是，一种异常折叠的tau蛋白可能能够将错误折叠趋势传播到其他神经元，这是一种传染病。

德国精神病学家阿洛伊斯·阿尔茨海默(Alois Alzheimer)自己在20世纪20年代发现并研究了这种形式的神经变性时，可以看到异常淀粉样蛋白β和tau形成的结果 - 脑组织中斑块和缠结的形成。但它仍然没有达成一致意见哪个更为重要，并且该领域一直受到所谓的“浸信会”(他们认为淀粉样蛋白β蛋白，BAp是主要原因)和“tauists”(谁责怪tau)之间的争论所困扰。 。有人说，β淀粉样蛋白会引发危险，但是tau将其设定为：健康人大脑中的神经元周围积聚了淀粉样蛋白斑块，但如果tau引起的缠结也存在，这只是一个问题。在这种观点中，淀粉样蛋白是匹配，而tau火。

无论如何，没有淀粉样蛋白似乎没有危险 - 没有火柴没有火柴 - 因此正在开发抗阿尔茨海默氏症的药物来清除它。但是，如何最好地做到这一点并不明显。据说当阿尔茨海默氏症免疫疗法的先驱者之一，旧金山Elan制药公司的已故Dale Schenk在20世纪90年代召开了一次实验室会议，讨论开发药物治疗的策略，实验室成员在白板上列出了所有可能的方法 -疫苗的想法被认为是最糟糕的。阿尔茨海默氏症纯粹被认​​为是与年龄有关的磨损的结果;没有人认为它与免疫系统有任何关系。

但是Schenk(他在2016年因胰腺癌去世，享年59岁)无论如何都尝试了它，结果令研究界感到震惊。他和他的同事研究了一种基因突变的小鼠，该基因突变通过产生一种有缺陷的淀粉样蛋白而赋予类似阿尔茨海默病的病症。用该蛋白质的片段接种小鼠以诱导免疫应答。他们的身体产生的抗体可以在淀粉体形成斑块时攻击淀粉样蛋白。令人惊讶的是，抗体似乎能够从血液进入大脑，这通常被形成“血脑屏障”的膜阻挡。这项工作促成了一种名为AN-1792的人类疫苗的开发，Elan将其纳入临床试验阶段。

起初看起来很有希望。南安普顿大学的詹姆斯·尼科尔(James Nicoll)参加了一个观察结果的队伍;在2003年，当一名患者因无关原因死亡时，他的小组有机会检查该人的大脑验尸。他说：“我们发现大量去除淀粉样蛋白斑块的证据”。“这表明这种方法确实有效。”

由于他在使用MRI技术进行脑成像方面的专业知识，福克斯开始接受这项任务，这种技术提供了一种既能追踪阿尔茨海默氏症又可以在病人还活着时评估治疗方法的方法。由于神经元死亡，患有这种疾病的人大脑可以萎缩多达20%。因此，MRI提供了一种快速跟踪药物效果的方法。

但是在Fox测试的AN-1792测试中，成像扫描显示由于炎症引起的脑肿胀区域。在涉及相对大的患者组的临床试验的II期阶段，约6%的给予治疗的患者遭受炎症。他们的免疫系统似乎过度反应，就像过敏反应一样。发炎的大脑引起类似脑膜炎的症状。大多数患者完全康复，但试验停止了。

福克斯说：“整个领域都震惊了。“如果你无法安全地控制免疫反应，那将是一次挫折。”

不过，这个想法并没有被抛弃。也许，不是依靠身体来制造自己的抗体 - 并且有过度反应的风险 - 你可以在体外产生针对淀粉样蛋白的抗体并注射所需的量吗?它们甚至不需要是人类抗体;通过一点修改，它们可以在其他动物中饲养，例如马。这种方法导致许多候选抗体药物能够在淀粉样斑块上安全地引发免疫攻击。但到目前为止，临床试验没有产生认知功能改善的迹象。福克斯说：“也许治疗方法太少或太晚”。鉴于早期的炎症经验，剂量可能过于谨慎。然而，这些趋势正在进行中。

一种名为aducanumab的抗体药物，目前正由Biogen公司进行测试，已显示出更高剂量的一些前景，可能具有认知益处以及淀粉样蛋白的安全清除。大规模的小径将在大约一年的时间内完成。

不幸的是，这种被称为“被动”免疫的治疗将非常困难并且管理成本高，因为它需要患者定期静脉输注药物。目前尚不清楚卫生服务如何应对那些显示出阿尔茨海默氏症迹象的人，或仅仅被认为易受其影响的人。“被动免疫非常昂贵”，尼科尔说。“很难想象如何通过常规输注多年来治疗许多人。”因此他认为这种方法更能证明抗体可以完成这项工作。

这就是为什么疫苗接种 - 一种“活跃的”，一次性治疗刺激身体自身免疫系统 - 仍然看起来更具吸引力。炎症副作用的问题仍然是一个问题，但至少它正在变得更好理解。尼科尔认为，当淀粉样蛋白被抗体分解时，这些碎片会溶解在血液中并最终进入血管壁，从而导致血管壁受损和渗漏，导致大脑中出现“微出血”。如果可以预防淀粉样蛋白斑形成，则不应出现该问题。

最近，另一种候选药物的临床试验结果重新燃起了希望，称为UB-311，由都柏林的联合神经科学公司生产。该药物是一种人工蛋白质样分子，模仿淀粉样蛋白并引发天然免疫反应。显然，UB-311并没有严重的副作用 - 据公司首席执行官梅美梅说，到目前为止的测试表明它“绝对安全”。

关键问题，仍然没有答案，是这些治疗中的任何一种是否可以阻止甚至逆转由阿尔茨海默氏症引起的脑功能下降。一旦大脑中的神经元被杀死，大脑就无法取代它们。“在预防认知能力下降方面，[药物]的大规模研究令人失望，”尼科尔说。

淀粉样蛋白不是唯一的目标。针对tau蛋白的疫苗也正在研究中 - 其中一种名为AADvac-1，由斯洛伐克的Axon Neuroscience开发，目前正在进行II期临床试验，结果将于明年公布。但阿尔茨海默氏症的疫苗会带来困难的选择。它是否会用于预防疾病的发展，就像麻疹疫苗今天给予儿童一样?或者它应该是一种“二级”治疗，只有在有斑块积聚的迹象时才给予治疗?

“疫苗接种的合理之处在于很早就能实现，”福克斯说。一个值得关注的问题是，到目前为止，药物试验在这一过程中进行了太长时间的干预以产生很大的影响：淀粉样蛋白聚集可能在人出现任何神经退行性症状之前出现长达15年。人们常说，“我们一直在治疗疾病的最后10年，好像它们是前10年一样，”福克斯说。另一方面，对健康人群进行疫苗接种通常是有争议的，尤其是因为即使在少数个别病例中，也会出现副作用或过度反应的风险。

“令人沮丧的是，20年后我们仍然不知道免疫接种是否会成为老年痴呆症的有效方法，”尼科尔说。但他认为动物研究的现有证据表明有一些乐观的理由，即抗淀粉样蛋白的抗体可以防止斑块形成。他说，目前正在开展两项研究，向患有早期阿尔茨海默氏症遗传易感性的人提供斑块破坏药物，以确定疾病是否可以在疾病发生前加以预防。这些试验中的一些参与者携带App突变，这将导致神经退行性疾病在中年不可避免地发生。如果避免这种情况，应该清楚地表明免疫接种可以起作用。“希望，我们会在未来几年内得到答案，”尼科尔说。

福克斯说，在没有任何已知治愈方法的情况下，患有阿尔茨海默氏症的人通常都渴望给这些试验提供帮助。与他一起工作的人“一再感到失望[候选治疗失败]，但很少怨恨。他们是现实的，并且非常欣赏所做的努力。“如果我们幸运的话，对抗这种形式的痴呆症的最佳防线将会变成身体本身。

牙龈疾病与阿尔茨海默氏症的风险有关

一个可能的联系牙龈疾病与阿尔茨海默氏症之间促使一些人更注重口腔卫生。这并不是坏事：牙龈疾病不仅对牙齿有害，而且为各种致病菌提供了切入点。然而，是否使用牙线将有助于减少痴呆症的风险，还有待观察。

由旧金山南部的生物技术创业公司Cortexyme和其他人的研究人员提出的主张是，导致牙龈疾病的牙龈卟啉单胞菌的细菌被发现于阿尔茨海默氏症和gingipains死亡的人的大脑中，有毒蛋白质是细菌生产。在只有非常早期的阿尔茨海默氏症生物学指标的人群中也检测到细菌，这表明牙龈疾病不仅仅是由认知能力下降引起的。人们认为gingipains破坏了tau蛋白质。他们报告用细菌感染小鼠可能引发阿尔茨海默氏症状，并且阻断gingipains作用的药物可以保护小鼠神经元。

这一结果可能会为哈佛大学神经学家罗伯特莫尔所倡导的非正统理论提供一些支持，即淀粉样蛋白可以防御病原微生物。然而，即使是莫尔，也不愿意从新的研究中得出结论，即牙龈卟啉单胞菌本身就是阿尔茨海默病的一个原因。这里有癌症研究早期的回声，当时它似乎也是几种可能原因(包括感染)的共同终点。这些都是重要的线索，但目前尚不清楚它们告诉我们的是什么