太空中微生物感染会有什么不同？微重力模拟三D人体组织培养中的微生物感染过程

地球上的生命在极其不同的环境条件下进化成几乎不可理解的各种形式。然而，有一个参数保持不变。在地球上37亿年的生命历史中，所有生物都在地球引力的作用下进化，并对其做出反应。微生物感染在微重力的太空中会有什么不一样？宇航员在执行太空任务期间会生病吗？会发生感染吗？了解宿主和病原体在感染期间的这种微妙相互作用对确保宇航员健康至关重要，特别是在长时间的空间任务中。这类研究还为地球上仍然很大程度上神秘的感染过程提供了新的线索，因为在病原体感染的我们身体的某些组织中也发现了低流体剪切力，包括肠道。

在一项新的研究中，Cheryl Nickerson, Jennifer Barrila和他们的同事证明，在模拟太空飞行中微重力培养的低流体剪切力条件下，食源性病原体沙门氏菌会在更高水平上感染人体肠道组织的三维模型，诱发基因表达的独特改变。这项研究推进了同一团队之前的工作，表明流体剪切作用于病原体和宿主的物理力可以改变感染的情况。

虽然该团队已经广泛地描述了传统培养的鼠伤寒沙门氏菌摇瓶培养和三维肠道模型之间的相互作用，该研究首次在模拟微重力的低流体剪切条件下培养鼠伤寒沙门氏菌，然后用其感染与巨噬细胞免疫细胞共培养的人体肠道上皮细胞的三维模型，巨噬细胞是沙门氏菌感染时的关键靶细胞类型。

与传统的实验室细胞培养相比，本研究中使用的3d共培养肠道模型更忠实地复制了人体内同一组织的结构和行为，并更能预测对感染的反应。

结果显示，野生型和突变型鼠伤寒沙门氏菌在模拟微重力条件下生长后，肠道三维细胞的基因表达发生了显著变化。许多这些变化发生在已知与鼠伤寒沙门氏菌入侵和定植宿主细胞并逃脱宿主免疫系统监视和破坏的惊人能力密切相关的基因中。

Nickerson说:“限制人类探索太空的一个主要挑战是缺乏对太空旅行对机组人员健康影响的全面认识。”“这一挑战将对专业宇航员的深空探索，以及参与迅速扩大的近地轨道商业空间市场的平民产生负面影响。由于微生物伴随着人类旅行，对控制健康和疾病之间的平衡至关重要，了解航天飞行、免疫细胞功能和微生物之间的关系将对了解人类感染疾病的风险至关重要。”

Nickerson和Jennifer Barrila共同指导了这项新研究，她是基础和应用微生物学生物设计中心的研究员，也是亚利桑那州立大学生命科学学院的教授。这项研究发表在最新一期的《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》杂志上

20多年来，Nickerson一直致力于探索太空飞行中微重力环境对一系列致病微生物的影响、以及它们对人类细胞和受其感染的动物相互作用的影响。她和她的同事坚持不懈地进行这项研究，为迅速发展的传染病力学生物学研究领域奠定了基础，这个领域主要研究物理力量如何影响感染和疾病结果。

他们的重要发现之一是，与航天和航天模拟培养失重环境相关的低流体剪切条件，与被感染宿主体内的病原体遇到的情况类似，这些条件会导致病原微生物的能力发生独特的变化，比如沙门氏菌会更积极感染宿主细胞，加剧疾病——这种特性被称为毒性。

新研究的对象：鼠伤寒沙门氏菌Salmonella Typhimurium是一种能导致人类和动物胃肠道疾病的细菌病原体。在美国，沙门氏菌是导致食源性疾病死亡的主要原因。根据疾病控制与预防中心的数据，沙门氏菌每年在美国造成约135万人感染，2.65万人住院，420人死亡。被细菌污染的食物是这些疾病的主要来源。沙门氏菌感染通常会在感染后6小时至6天内引起腹泻、发烧和胃痉挛。疾病通常持续4至7天。在严重的情况下，可能需要住院。

“流体剪切力”?

包括人类在内的哺乳动物的细胞，以及感染它们的细菌细胞，都暴露在流经其外表面的细胞外液中。就像平缓的下游水流对河床下的卵石的影响不同于汹涌的激流一样，流体在细胞表面滑行的力量会对受影响的细胞造成改变。细胞表面的这种液体磨擦被称为流体剪切。

由于航天实验很少，而且目前进入空间研究平台的途径有限，研究人员经常通过旋转壁容器生物反应器(RWV)在液体生长介质中培养细胞，来模拟微生物在航天培养过程中遇到的低流体剪切条件。当圆柱形反应器旋转时，细胞保持悬浮状态，在周围的培养基中轻轻地、连续地翻滚。这一过程模拟了微重力条件下细胞在航天培养过程中经历的低流体剪切条件。

研究表明，这种流体剪切水平与微生物细胞在感染期间在人类肠道和其他组织中遇到的条件有关，触发基因表达的变化，可以帮助一些病原体更好地定植宿主细胞，并逃避免疫系统摧毁它们的努力。

发生的变化

研究发现，在RWV生物反应器中培养的沙门氏菌在基因表达和感染三维肠道模型的能力方面都发生了显著变化。这些实验涉及两株鼠伤寒沙门氏菌，一株野生型和一株突变株。

突变株在其他方面与野生型相同，但缺乏一种被称为Hfq的重要蛋白质，这是沙门氏菌的主要应激反应调节器。在早期的研究中，Nickerson和她的团队发现Hfq在航天和航天模拟培养中都是沙门氏菌感染过程的主要调节因子。他们后来发现了其他病原体也使用Hfq来调节对这些条件的反应。

出人意料的是，在研究中，hfq突变株仍然能够附着、入侵并在三维组织模型中存活，其水平与野生型株相当。与这一发现一致的是，尽管去除了Hfq，但在模拟微重力条件下，许多与沙门氏菌定植人类细胞能力有关的基因，包括与细胞粘附、运动和入侵有关的基因仍在突变株中被激活。

从宿主的角度来看，在用于感染研究之前，在模拟微重力条件下培养细菌，3d肠道共培养模型通过更高水平上调与炎症、组织重塑和伤口愈合相关的基因来应对沙门氏菌感染。在野生型和hfq突变株中都观察到这种情况。

这项新的航天模拟研究的数据加强了该团队在2006年、2008年和2010年的航天飞机实验中的发现。尤其值得一提的是，2010年在发现号航天飞机上进行的名为STL-IMMUNE的飞行实验，使用了与新研究中使用的相同的鼠伤寒杆菌野生型菌株，感染了由同一上皮细胞制成的人体肠道组织的三维模型。

在新的太空飞行模拟研究中观察到宿主细胞对感染的反应与之前在STL-IMMUNE实验中真实太空飞行中发生感染时报告的反应之间存在一些共性。这些结果进一步强化了RWV可以作为一种预测性的地面航天模拟培养系统，用于模拟微生物对真正的航天培养的反应的关键方面。

Barrila说:“在STL-IMMUNE过程中，我们发现在航天飞行过程中沙门氏菌对人体三维肠上皮模型的感染诱导了关键的转录和蛋白质组学生物特征，这与病原体增强的感染相一致。”“然而，由于进行航天飞机上感染的技术挑战，我们无法量化细菌是否真的在更高水平上附着和侵入组织。在我们目前的研究中，RWV生物反应器作为航天模拟培养系统的使用是一个强大的工具，使我们能够在更深层次上探索这个实验问题。”

意义

在远离地球的任务中，宇航员面临着感染疾病的双重风险。严格的太空飞行行为削弱了他们的免疫系统。同时，在微重力诱导的低流体剪切条件下，沙门氏菌等一些病原体可能会被触发，成为更有效的传染因子。随着较长时间的太空飞行任务进入高级规划阶段，以及民用太空旅行的迅速出现，保护太空旅行者免受传染病的感染至关重要。像目前这样的研究也有助于揭开感染过程的帷幕，揭示了与地球上和其他地方对抗疾病的广泛相关的基本细节。