Nature子刊：利用免疫系统治疗小鼠创伤性脑损伤

巴伯拉罕研究所免疫学研究项目的研究人员今天发表了一种利用人体免疫系统来保护大脑免受损伤的治疗方法。阿德里安·里斯顿教授(Babraham Institute)和马修·霍尔特教授(VIB和鲁汶大学;波尔图大学i3s研发出了一种靶向输送系统，可以增加大脑内特定抗炎免疫细胞的数量，从而抑制脑部炎症和损伤。他们的大脑特定传递系统在脑损伤、中风和多发性硬化症模型中保护脑细胞免受死亡。这项研究发表在今天的《自然免疫学》杂志上。

创伤性脑损伤，比如在车祸或摔倒中造成的脑损伤，是全球范围内的一个重要死亡原因，可以导致幸存者的长期认知障碍和痴呆症。这种认知障碍的一个主要原因是损伤引起的炎症反应，大脑肿胀导致永久性损伤。虽然身体其他部位的炎症可以通过治疗来解决，但在大脑中，由于血脑屏障的存在，它阻止了常见的抗炎分子到达创伤部位，这就成问题了。

利斯顿教授是巴伯拉罕研究所(Babraham Institute)免疫学项目的高级组长，他解释了他们的方法:“我们的身体有自己的抗炎反应，调控性T细胞，它有感知炎症的能力，并产生一种天然抗炎物质的混合物。不幸的是，大脑中这种调节性T细胞非常少，所以它们在受伤后会被炎症淹没。我们试图设计一种新的治疗方法来增加大脑中调节性T细胞的数量，这样它们就可以控制炎症并减少创伤造成的损伤。”

研究小组发现，大脑中调节性T细胞数量较低是因为关键的生存分子白细胞介素2 (IL2)供应有限。与身体其他部位相比，大脑中的IL2水平较低，因为它不能通过血脑屏障。

该团队共同设计了一种新的治疗方法，允许脑细胞产生更多的IL2，从而创造调节性T细胞生存所需的条件。采用了一种基于工程腺相关病毒载体(AAV)的“基因传递”系统:该系统实际上可以穿过完整的血脑屏障，并传递大脑产生更多IL2所需的DNA。

来自VIB和鲁汶大学的霍尔特教授评论这项工作时说:“多年来，血脑屏障似乎是将生物物质有效地输送到大脑的一个不可逾越的障碍。我们的工作，使用最新的病毒载体技术，证明这不再是事实;事实上，有可能在某些情况下，血脑屏障实际上被证明是有益的，可以防止治疗药物‘泄漏’到身体的其他部位。”

研究团队设计的这种新的治疗方法能够提高大脑中存活分子IL2的水平，达到与血液中相同的水平。这使得调节性T细胞的数量在大脑中增加，比正常情况高出10倍。为了在类似于创伤性脑损伤事故的小鼠模型上测试治疗的有效性，对小鼠进行了仔细控制的脑撞击，然后用IL-2基因传递系统进行治疗。科学家们发现，通过比较脑组织的损失和小鼠在认知测试中的能力，这种治疗可以有效地减少损伤后的脑损伤量。

该研究的主要作者，鲁汶大学副教授Lidia Yshii博士解释说:“在第一次实验后看到小鼠的大脑是一个‘顿悟时刻’——我们可以立即看到治疗减少了损伤损伤的大小。”

在认识到一种能够控制脑部炎症的药物具有更广泛的潜力后，研究人员还在患有多发性硬化症和中风的实验小鼠模型上测试了这种方法的有效性。在多发性硬化症模型中，在早期症状期间对小鼠进行治疗可以防止严重瘫痪，并使小鼠恢复得更快。在中风模型中，在原发性中风后使用IL2基因传递系统治疗的小鼠在两周后部分避免了继发性中风的发生。在一项仍在接受同行评议的后续研究中，研究团队还证明，这种疗法对防止衰老小鼠的认知能力下降有效。

“通过理解和操纵大脑中的免疫反应，我们能够开发一种IL2的基因传递系统，作为一种潜在的神经炎症治疗方法。由于每年有数千万人受到影响，而且治疗选择很少，这对帮助有需要的人有真正的潜力。我们希望这个系统能很快进入临床试验，这对测试治疗是否对患者也有效至关重要。”

埃德·尼德姆博士是阿登布鲁克医院的神经危重护理顾问，他没有参与这项研究，他评论了这些结果的临床相关性:“临床迫切需要开发治疗方法，以防止创伤性脑损伤后发生的继发性损伤。重要的是，这些治疗方法必须安全用于威胁生命的感染风险较高的危重患者。目前的抗炎药物作用于整个免疫系统，因此可能会增加患者对这类感染的易感性。这项研究中令人兴奋的进展是，这种治疗方法不仅可以成功地减少炎症引起的脑损伤，而且可以在不影响身体其他免疫系统的情况下做到这一点，从而保护生命危重疾病所需的自然防御能力。”

文章标题Astrocyte-targeted gene delivery of interleukin 2 specifically increases brain-resident regulatory T cell numbers and protects against pathological neuroinflammation