导致头颈癌的基因突变可以作为精确的治疗目标

他们在《NpJ基因组医学》(NpJ genomic Medicine)杂志的一篇综述文章中报告说，针对这种脆弱性的关键包括个体化基因组分析，以识别患者的特定突变，并找到直接针对这种突变的药物，在癌症治疗发展中应该给予更多关注的调查。

MApK通路是对头颈部正常发育重要的细胞的“信号中枢”，激活关键通路成分，如基因MApK1和HRAS，已知会推动各种癌症的生长，吕维伟博士说。佐治亚癌症中心和佐治亚医学院的分子药理学家和转化科学家，论文的通讯作者。

但是MApK通路中使肿瘤生长的基因突变也可以使其对药物治疗敏感，Lui说。Lui说，虽然还需要大量的发现来发现MApK通路中的更多突变以及靶向这些突变的药物，但它们是这种难以治疗的癌症最合理的治疗靶点之一。

就在她说话的时候，她正在自己的实验室里寻找能够杀死患者头部和颈部原发性肿瘤的药物，以及它们杀死肿瘤的背后的遗传学原理。

“这对癌症的生存至关重要，”每一种癌症类型都可能有一个或多个药物敏感突变，这些突变可能因癌症发生的方式而在个体中有所不同。

科学家们写道，如果这些类型的研究继续发现这种方法有效，可能需要开发基因面板，以加快这种异质性癌症的目标发现。

在全球范围内，像MCG和乔治亚癌症中心这样的机构进行更多的临床试验，对于精确地识别这些特定的突变和针对它们的药物至关重要，Lui指出。

此外，她说，下一个即将出现的是将这种“精准医疗”方法与免疫疗法相结合，从而更好地使患者的免疫系统也能瞄准癌症。

Lui对MApK通路的兴趣近10年前在匹兹堡大学(University of pittsburgh)得到巩固，她在那里进行博士后研究，并最终成为一名教职员工。她的导师是詹妮弗·r·格兰迪斯(Jennifer R. Grandis)博士(现就职于加州大学旧金山分校(University of California, San Francisco))，她领导了那里的头颈部癌症项目。患者30多岁，烟瘾大，酗酒，头颈部鳞状细胞癌4期，已转移至淋巴结。患者前往匹兹堡切除淋巴结和原发肿瘤，但幸运地获得了在那里进行“机会之窗”试验的资格。在开始任何标准治疗之前，他接受了为期13天的试验性药物，在他的病例中，是一种表皮生长因子受体阻滞剂。这种受体参与细胞生长，在一些正常细胞中发现，包括在头部和颈部，那里由于接触到食物和饮料等物质，有很多自然的细胞周转。然而，在包括头颈部癌细胞在内的癌细胞中，EGFR在肿瘤扩散和生存的快速生长中大量表达。

患者服用了厄洛替尼，这种药物对这些癌症并不特别有效，但研究人员正在观察它是否能抑制这种对癌症生长很重要的因素的信号。当他在试验后接受手术时，外科医生打电话报告说，他的舌头上没有癌症，对他的36个淋巴结的研究表明，他们现在也没有癌症的证据。两年后的2015年，匹兹堡大学的同事们在《美国医学会肿瘤学杂志》(JAMA Oncology)上发表这篇论文时，患者的情况仍很好。

他的反应被正确地称为“异常反应”，这是吕和她的同事在头颈部癌症中发现的第一个反应，她必须找出这种药物的靶向突变，以使这种反应成为可能。美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)是这样描述那些在没有治疗选择的情况下，对一种治疗有六个月以上反应的人的。

EGFR基因突变是他的突变的合理选择。哈佛大学的研究人员此前发现，在非小细胞肺癌中，EGFR激活突变可以激活肿瘤细胞的生长，这也使肿瘤细胞对来自突变的EGFR的信号“上瘾”。药物厄洛替尼可以打破肿瘤的成瘾性，抑制癌细胞的生长。

Lui在这个年轻人的前处理活检中没有发现EGFR突变，但推断这种突变一定与受体的信号网络有关。她惊讶地——也是第一个——发现这是一种MApK1基因突变，确切地说是MApK1 p.E322K，它也可能在肝癌、乳腺癌和其他癌症中被发现。

后来，当他们在头颈部癌细胞中进行基因改造时，已经具有侵略性的细胞生长得更快了，Lui说，这种突变可能是由大量吸烟和饮酒等习惯导致的。他们还发现，这种特殊的突变在美国头颈部癌症患者中非常常见，而在亚洲头颈部癌症患者中则有更广泛的突变谱。

Lui指出，厄洛替尼实际上在临床试验中失败了，因为它没有给正确的患者，而这正是精准医疗。她说，事实上，实验室研究表明，MApK1的激活导致了对厄洛替尼的耐药性，而这名患者的反应显然与此相反。Grandis的后续工作表明，实际上在患者中，MApK1活化越高，癌症对厄洛替尼的反应越好。

为了推动癌症治疗向前发展，吕伟民鼓励医生在遇到这些类型的“异常反应”时报告它们，与科学家合作研究它们，然后在适当的时候进行临床试验。

对于患者来说，她的信息是不要放弃，因为随着对肿瘤进行更高层次的分析，可能会有某种突变使他们的癌症对特定药物更脆弱，她说这些“基因-药物反应”是她转译工作的重点。

“有些秘密使癌症变得脆弱，”吕说。“当癌细胞有一个它们正在激活的重要基因突变，或者癌细胞为了生存而上瘾，那么当你击中这个信号通路时，癌细胞就会死亡或得到很好的控制。”

基因组医学的时代之前,当科学家开始识别和目标特定的基因突变,“non-precision MApK通路的药物治疗头部和颈部癌症以及其他癌症是徒劳的,”在临床试验中,通常“失败”,他和她的同事们写道。

Lui说，虽然原因可能不确定，但它们可能包括针对特定的、有问题的突变的错误药物，以及已知的一些MApK通路突变传递耐药性的事实。

无论哪种方式，都有很多工作要做。Lui和她的合著者写道，如今，只有少数药物可以针对头颈部癌症的特定致癌突变，但没有有效的精准药物治疗约80%的患者。

但越来越多的证据表明，靶向MApK通路的特定突变，如MApK1、HRAS、KRAS和BRAF，对这些患者非常有效。

例如，RAS抑制剂tipifarnib于2021年2月获得了美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration)的突破性治疗指定，用于治疗特定的复发或转移性hras突变头颈部鳞状细胞癌。HRAS参与细胞生长信号传导。

此外，研究表明，EGFR靶向治疗转移性非小细胞肺癌，将无进展生存期提高到中位18.9个月，中位总生存期超过3年，并将死亡率降低约52%。2016年，美国食品和药物管理局修改了对厄洛替尼的批准，用于治疗具有特异性EGFR突变的非小细胞肺癌患者。2020年，FDA批准了厄洛替尼与ramucirumab联合使用，作为治疗这些癌症的一线药物。ramucirumab是一种单克隆抗体，可以结合血管内皮生长因子(VEGF)的受体，肿瘤使用VEGF来生长所需的血管。FDA授予tipifarnib突破性疗法称号，这是一种蛋白质抑制剂，在这种情况下，它具有干扰基因HRAS突变的下游作用，该基因也参与细胞分裂和MApK通路。现在有超过150万的非小细胞肺癌患者正在接受精准治疗，因为研究人员继续对最初的少数应答者进行检查。

雷是香港人，在2021年10月加入MCG之前，曾在香港中文大学任教。2020年，Lui和她的同事报告说，MApK通路突变是约五分之一头颈部癌症患者的一个因素，“出人意料”的是，这些突变比人类乳头瘤病毒等其他原因与患者生存时间更长有关。

头颈癌具有典型的侵袭性，通常疾病和治疗都是痛苦和毁容的。与其他癌症相比，它的自杀风险更高。头部和颈部癌症的发病率是世界各地,原因包括烟草和/或酒精使用,空气污染物,致癌病毒的性传播人乳头状瘤病毒,与eb病毒,最常见的一种病毒主要是通过唾液传播,会引起传染性单核细胞增多等问题。其他原因包括口腔卫生不良和嚼槟榔。槟榔是一种来自槟榔棕榈树的兴奋剂，被用作消毒药，也被用作治疗精神分裂症和青光眼等问题的一种尚未得到证实的治疗方法。在南亚、东南亚和亚太地区，嚼槟榔是一种常见的文化习俗。它经常与烟草等产品一起咀嚼，与癌症和心率减慢、胃溃疡等一系列其他医疗问题有关。

致癌物主要损害头部和颈部区域的内衬，导致一个或多个突变，从而导致癌症。

Journal Reference:

Hoi-Lam Ngan, Chun-Ho Law, Yannie Chung Yan Choi, Jenny Yu-Sum Chan, Vivian Wai Yan Lui. precision drugging of the MApK pathway in head and neck cancer. npj Genomic Medicine, 2022; 7 (1) DOI: 10.1038/s41525-022-00293-1