南方医科大学权威期刊发表癌症新成果

生物通报道 来自南方医科大学和苏州大学的研究人员证实，泛素特异性蛋白酶4(ubiquitin-specific protease 4, USp4)介导pRL-3去泛素化及稳定pRL-3，促进了大肠癌发生及进展。这一研究发现发布在12月15日的《癌症研究》（Cancer Research）杂志上。

任职于南方医科大学及苏州大学的李建明( Jian-Ming Li)教授，及苏州大学的吴华(Hua Wu)副教授是这篇论文的共同通讯作者。

大肠癌（colorectal cancer）又称结直肠癌，是第三常见的恶性肿瘤。其死亡率在所有恶性肿瘤中居第四位。随着生活方式的转变，大肠癌在世界范围内的发病率呈逐年上升趋势。全球每年有超过120万的新发病例，约60万患者死于大肠癌。目前关于大肠癌的治疗首选是手术切除，但由于大肠癌早期症状不明显，待有明显症状多已失去手术机会。因此，了解大肠癌的发生、发展及转移机制对于开发出更有效的治疗方法具有重要意义（延伸阅读：Nature揭示大肠癌重要发现）。

蛋白质的泛素化及去泛素化是一个动态、可逆并受到精确调控的过程，其中去泛素化是由去泛素化酶（DUB）所介导。人类基因组编码的去泛素化酶约有100种，可分为5个亚家族：泛素特异性蛋白酶（USp）、泛素蛋白羧基端水解酶（UCH）、卵巢肿瘤样蛋白酶（OUT）、JAMM/MpN金属蛋白酶以及马-约病蛋白酶（MJD）。USp是去泛素化酶中种类最多的亚家族。USp4是一种重要的去泛素化酶，它通过识别特异性靶蛋白，使之去泛素化来阻碍其降解或改变其特性。尽管有研究报道USp4在调控p53及TGFβ信号中发挥关键作用，表明它对肿瘤发生至关重要。但目前仍不清楚USp4在癌症包括大肠癌中的调控作用及其机制。

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促肝细胞再生磷酸酶-3（pRL-3）是近年发现的一种具有促进细胞生长、浸润和迁移的蛋白酪氨酸磷酸酶，属于酪氨酸磷酸酶家族成员。目前相继有报道证实pRL-3在肝癌、卵巢癌、大肠癌、胃癌和乳腺癌中高表达，而且有研究表明转染了pRL-3的细胞显示了运动、侵袭和转移能力的增强，并且可以诱导鼠形成含有丰富毛细血管出芽的实性转移瘤，这些研究显示pRL-3与肿瘤密切相关。

在这篇新文章中研究人员提供了首个证据证实，USp4调控了大肠癌的生长、侵袭与转移。在大肠癌组织中USp4表达显著升高，且与肿瘤大小、分化、远端转移和预后不良显著相关。敲低USp4可抑制体外大肠癌细胞生长、克隆形成、迁移及侵袭和体内转移。

重要的是，他们发现在结肠癌中pRL-3对于USp4介导致瘤活性必不可少。机制研究证实，USp4与pRL-3互作通过去泛素化稳定了pRL-3。这导致了癌细胞生长和转移关键调控因子Akt激活及E-cadherin减少。通过检测临床样本，研究人员证实USp4表达与pRL-3蛋白表达呈正相关，但与mRNA转录水平则无此相关关系。

因此，新研究结果证实了USp4异常表达可促进大肠癌的发生与发展，并揭示出了USp4介导致癌活性的一个关键机制。这些结果表明，利用蛋白质降解过程来实现治疗操控有可能成为改善大肠癌治疗策略的一种急需的新方法。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Ubiquitin-Specific protease 4-Mediated Deubiquitination and Stabilization of pRL-3 Is Required for potentiating Colorectal Oncogenesis

Ubiquitin specific protease 4 (USp4) is a deubiquitinating enzyme with key roles in the regulation of p53 and TGFβ signaling, suggesting its importance in tumorigenesis. However, the mechanisms and regulatory roles of USp4 in cancer, including colorectal cancer, remain largely elusive. Here, we present the first evidence that USp4 regulates the growth, invasion, and metastasis of colorectal cancer. USp4 expression was significantly elevated in colorectal cancer tissues and was significantly associated with tumor size, differentiation, distant metastasis, and poor survival. Knockdown of USp4 diminished colorectal cancer cell growth, colony formation, migration, and invasion in vitro and metastasis in vivo……

作者简介：

李建明

毕业于中国人民解放军第一军医大学临床医学本科专业（6 年制）。1997年获得中国人民解放军第一军医大学基础医学部病理学与病理生理学专业医学硕士学位。2002年获得中国人民解放军第三军医大学西南医院烧伤研究所医学博士学位。先后在国家重点（培育）学科和国家临床重点专科南方医科大学（原第一军医大学）病理学系、南方医院病理科和广东省分子肿瘤病理重点实验室任副教授、教授，博士生导师，学科带头人（系副主任），从事病理学教学、临床病理诊断及肿瘤病理学科学研究工作。同时曾赴哈佛大学化学及化学生物学系美国科学院院士谢晓亮（Xiaoliang Sunney Xie）教授实验室访问学者，从事肿瘤基因组学合作研究。2012年2月起受聘苏州大学医学部特聘教授筹建苏州大学病理中心。

主要研究方向：(1) 肿瘤病理学;(2) 临床病理诊断及分子病理诊断;(3) 基于基因修饰小鼠的疾病模型

吴华

博士，苏州大学医学部基础医学与生物科学学院副教授,肿瘤学期刊Carcinogenesis审稿人（peer Reviewer)；主要从事炎症与肿瘤等相关领域的研究，目前已在Cancer cell、FASEB J、Cancer Res、Oncogene等国际著名刊物发表论文多篇；2010年度入选首届教育部学术新人奖。

受教育及工作经历：
2003年09月-2007年06月，山东大学，获理学学士学位。
2007年09月-2009年06月，厦门大学，获理学硕士学位。
2009年09月-2012年12月，厦门大学，获理学博士学位。
2011年09月-2012年09月，美国Sanford-Burnham医学研究所，访问学者。
2013年01月-至今，苏州大学医学部基础医学与生物科学学院，副教授