复旦大学Cancer Research发表癌症新发现

生物通报道 来自复旦大学、宾夕法尼亚大学等机构的研究人员证实，浸润巨噬细胞通过一个由IL-17A介导的表观遗传机制诱导Erα表达使得子宫内膜癌细胞对雌激素敏感。这一研究发现发布在1月7日的《癌症研究》（Cancer Research）杂志上。

复旦大学附属妇产科医院的陈晓军(Xiaojun Chen)主任医生是这篇论文的通讯作者。陈博士擅长子宫内膜增生性病变，子宫内膜癌，宫体肿瘤，妇科常见病、多发病、妇科肿瘤、盆底功能障碍、尿失禁等疾病的诊治。

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子宫内膜癌（EC）是较常见的妇科恶性肿瘤，起源于子宫内膜。子宫内膜癌每年导致全球约7.4万名妇女死亡。大多数病人表现为低度的早期疾病。然而，一些患者的肿瘤更具侵袭性，级别更高，已经扩散到子宫之外，肿瘤进展通常在1年内。

长期以来持续的无拮抗的雌激素刺激被视作为是驱动I型子宫的主要致癌机制。近年来的一些流行病学及临床研究揭示出子宫内膜癌与胰岛素抵抗和炎症之间的强关联，炎症是胰岛素抵抗最重要的临床表现。与这一临床发现相一致，慢性炎症的一种特殊表现——巨噬细胞浸润被发现与包括子宫内膜癌在内的许多癌症类型的发生呈正相关。但目前对于浸润巨噬细胞与癌症发展相关联的机制仍不清楚。

一些研究表明，巨噬细胞有可能参与调控了激素相关癌症中的性激素受体：在前列腺癌中，浸润巨噬细胞可以上调雄性激素受体（AR）表达，并提高AR的致癌活性；在乳腺癌中，肥胖诱导的慢性炎症可以激活癌细胞中的雌激素受体。基于上述研究结果，作者们猜测浸润巨噬细胞有可能通过调控子宫内膜细胞中雌激素受体（ER）的表达或活性参与了子宫内膜癌形成。

在这项新研究中，研究人员调查了浸润巨噬细胞与子宫内膜癌雌激素敏感性之间的关联。通过评估来自癌前病变或子宫内膜癌患者的组织样本及血清，她们发现组织巨噬细胞浸润，而非血清雌二醇水平与子宫内膜癌形成呈正相关。此外，IL-4/IL-13诱导的CD68+CD163+巨噬细胞通过上调Erα而非Erβ增强了雌二醇在EC细胞中的增殖促进作用。机制研究揭示CD68+CD163+巨噬细胞分泌的一些细胞因子，如IL-17A通过TET1介导的对Erα基因的表观遗传调控上调了Erα表达。

这些研究结果揭示出了，在子宫内膜微环境中浸润巨噬细胞生成的一些细胞因子可诱导表观遗传上调Erα表达，转而使得子宫内膜细胞对雌激素刺激敏感。发现在子宫内膜中炎症诱导的雌激素敏感性充当了I型子宫内膜癌的驱动因子，表明了浸润巨噬细胞可作为这一疾病进展的一个预后生物标记物。

近年来，来自国内外的研究团体也在子宫内膜癌的研究中取得了一些突破性的进展。来自牛津大学的研究人员发现口服避孕药可以预防子宫内膜癌。相关论文发表在国际著名医学杂志《Lancet Oncology》上（延伸阅读：Lancet：口服避孕药可预防子宫癌 ）。

来自复旦大学、上海交通大学等处的研究人员在《Cell Death and Disease》杂志上发表研究论文。证实SpOp蛋白可形成一个功能性CUL3-SpOp-RBX1 E3泛素连接酶复合体，能靶定ERα用于子宫内膜癌细胞中的泛素化和蛋白酶降解。此外，这种作用可通过子宫内膜癌相关的SpOp突变得以抑制。这些研究结果，对于SpOp突变相关的子宫内膜癌通路的分子机制提供了功能性的见解（延伸阅读：复旦大学Nature子刊解析子宫内膜癌 ）。

来自Dana-Farber癌症研究所和哈佛-麻省理工Broad研究所的研究人员，通过大型综合基因搜索研究，揭示出在大约20%的大肠癌和子宫内膜癌中存在突变RNF43基因（延伸阅读：NatureGenetics发现意外的癌基因突变 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Infiltrating macrophages induce ERα expression through an IL-17A-mediated epigenetic mechanism to sensitize endometrial cancer cells to estrogen

persistent unopposed estrogen stimulation is a central oncogenic mechanism driving the formation of type I endometrial cancer (EC). Recent epidemiologic and clinical studies of EC have also revealed a role for insulin resistance, clinically manifested by chronic inflammation. However, the role of inflammation in estrogen-driven EC is not well characterized. In this study, we investigated the association between infiltrating macrophages and estrogen sensitivity in EC……