郭非凡连发两篇Diabetes解析下丘脑神经元的调控新机制

近年来，随着人们物质生活水平的大幅度提高以及生活方式的改变，肥胖在世界范围内广泛流行。肥胖与糖尿病，脂肪肝，心血管疾病以及肿瘤的发生发展息息相关，对人类健康产生巨大威胁。因此，研究肥胖的发生发展机制以及挖掘潜在的药物靶点具有重要意义。机体的肥胖是由于能量摄入和能量消耗不平衡导致的，在中枢神经系统中下丘脑对机体能量平衡起着关键的调节作用。

来自中科院上海生科院的郭非凡研究组接连发表两篇文章，分别揭示了下丘脑pOMC神经元中激活转录因子4（ATF4）在调节机体能量平衡和脂质代谢的新功能，以及激活转录因子4（ATF4）在下丘脑特异神经元AgRp神经元中的调节作用，这些成果为肥胖和相关代谢性疾病的治疗提供了潜在的药物作用靶点。

近年来，无论在发展中国家还是发达国家，成年人还是儿童，肥胖都广泛流行，并与一系列代谢综合征如糖尿病、脂肪肝、血脂异常和心血管疾病等息息相关，对人类健康造成很大威胁。因此，研究肥胖的发展机制尤为重要。体重的变化是由能量摄入和能量消耗的不平衡导致的，中枢神经系统，特别是下丘脑，对能量平衡的调节起着关键作用。

大脑中包含有多种特异类型的神经元，行使着不同的功能，调节人体的行为和代谢平衡。下丘脑的弓状核（ARC），包含有两大类调节代谢的神经元：一类是抑制食欲的神经元，如阿黑皮素原（pOMC）神经元；一类是促进食欲的神经元， 包括神经肽Y（NpY）和刺鼠肽基因相关蛋白（AgRp）神经元。AgRp神经元可以通过释放AgRp蛋白，抑制pOMC神经元的活性，进而促进摄食增加；也可通过调节交感神经系统或瘦素敏感性来影响能量消耗。对特异神经元如AgRp如何调控能量代谢的研究将为发现肥胖的病因与治疗提供重要理论基础。

博士后邓嘉莉和博士生原飞翔在郭非凡研究员指导下，利用诱导性基因敲除技术，在成年小鼠的AgRp神经元中特异敲除ATF4，发现这些小鼠变瘦，胰岛素敏感性和瘦素敏感性提高。同时，实验小鼠摄食减少，能量消耗增加，提高机体产热。高脂饮食后，AgRp特异敲除ATF4小鼠可以抵抗高脂诱导的肥胖、胰岛素抵抗和脂肪肝。进一步研究其作用机制发现，ATF4可以结合到FOXO1的启动子上直接调控其表达。在敲除小鼠的下丘脑弓状核中注射FOXO1腺病毒后，小鼠脂肪显著增加。

这一研究发现了ATF4在下丘脑AgRp神经元中调节能量平衡和脂质代谢的重要功能，暗示在治疗肥胖和代谢性疾病中ATF4有可能成为新的药物靶点。

在下丘脑弓形核（ARC）中，含有两类调节能量代谢的神经元：一类是促进食欲的刺鼠肽相关蛋白（AgRp）神经元；另一类是抑制食欲的阿黑皮素原（pOMC）神经元。pOMC神经元通过释放阿黑皮素原的剪切产物促黑激素（alpha-MSH），一方面抑制食欲，另一方面通过调节交感神经系统的兴奋性来影响机体的能量耗散。从而探究下丘脑中特定神经元如pOMC神经元调控机体能量平衡的机制将为肥胖的治疗提供重要的理论支撑。

博士后邓嘉莉和博士生原飞翔在郭非凡研究员指导下，利用组织特异性基因敲除技术，在小鼠pOMC神经元中特异性敲除ATF4基因。分析发现这些敲除鼠变瘦，机体胰岛素敏感性、瘦素敏感性和能量耗散提高并且可以抵抗高脂饮食诱导的肥胖、胰岛素抵抗和瘦素抵抗。进一步对其作用机制的探究发现，ATF4可以结合到ATG5基因的启动子上直接调控其表达，于是我们构建了pOMC 神经元中ATF4基因和ATG5基因的双敲小鼠。通过对其表型分析发现，双敲小鼠可以逆转ATF4单基因敲除小鼠变瘦的表型。

这一研究发现了ATF4/ATG5轴在下丘脑pOMC神经元中调节机体能量平衡和脂质代谢的重要功能，提示下丘脑中ATF4/ATG5轴可能是治疗肥胖以及相关代谢性疾病新的药物靶点。

原文标题：

Deletion of ATF4 in AgRp neurons promotes fat loss mainly via increasing energy expenditure

An ATF4/ATG5 Signaling in Hypothalamic pOMC Neurons Regulates Fat Mass via Affecting Energy Expenditure