百人博士Nature子刊发表最新成果：T细胞免疫应答关键受体的作用新机制

来自中科院上海生命科学研究院，生物化学与细胞生物学研究所等处的研究人员发表了题为“Dynamic regulation of CD28 conformation and signaling by charged lipids and ions”的文章，发现了TCR，Ca离子和CD28共同形成的双重正反馈电路，揭示了CD28信号传导的新调控机制，有助于了解共刺激信号对TCR信号和T细胞高灵敏度的影响。

这一研究成果公布在10月23日的Nature Structural and Molecular Biology杂志上，文章的通讯作者分别为上海生命科学研究院的许琛琦研究员（Chenqi Xu），李华副研究员（Hua Li）以及Omer Dushek。

作为免疫系统中的重要成员，T细胞可以提供肿瘤监测，并发挥直接的抗肿瘤效应。但肿瘤可以通过肿瘤微环境中的各种机制来逃避T细胞的攻击。重激活T细胞的抗肿瘤效应已在各种癌症的治疗中显示出极大的临床获益。

在免疫应答过程中，T细胞需要经过感应，活化和应答阶段，其中CD28是T细胞中关键的共刺激受体，它调控T细胞的发育、分化、代谢、迁移等生理过程，其功能对于抗肿瘤免疫具有至关重要的意义。近期研究还表明CD28可能成为肿瘤免疫治疗的一个重要分子标记，但是关于CD28跨膜信号的分子机制，科学家至今并不清楚。

在这篇文章中，研究人员发现CD28的构象和信号是通过两个具有相反电荷的作用因子：酸性磷脂（acidic phospholipids ）和Ca离子来调节。通过活细胞成像和核磁共振（NMR）等研究手段，他们发现酸性磷脂可以通过碱性氨基酸富集区（polybasic Region，pBR）与酸性磷脂相互作用，将CD28胞内区完全地屏蔽在膜脂双层中，从而阻止了CD28与下游信号分子的自动结合。同时，T细胞受体（TCR）活化也会诱导在CD28周围的Ca离子浓度增加，直接打破CD28与酸性磷脂的相互作用，帮助CD28的活化。

研究人员指出，TCR，Ca离子和CD28一起形成双重正反馈电路，迅速放大抗原刺激信号，并为T细胞产生高抗原敏感性提供信号基础。这项研究揭示了CD28信号传导的新调控机制，有助于了解共刺激信号对TCR信号和T细胞高灵敏度的影响。

这项新的工作延续和拓展了许琛琦研究组在细胞跨膜信号转导领域的研究。在2008年，许琛琦等发现了酸性磷脂通过静电相互作用屏蔽T细胞抗原受体（TCR）的酪氨酸磷酸化位点，从而保证TCR处于功能关闭状态（Xu et al, 2008, Cell），阐明了T淋巴细胞维持自身静息态的分子机制。在2013年，许琛琦研究组发现在活化的T淋巴细胞中，Ca2+能够通过静电相互作用中和酸性磷脂负电荷，从而解除TCR的功能屏蔽并帮助TCR的活化（Shi et al, 2013, Nature）。

更多研究内容：

2012年8月，李伯良研究员与宋保亮研究组合作，发现脂质合成与能量代谢之间的联系，并提出gp78可作为治疗肥胖、糖尿病等代谢疾病的靶标。研究成果公布在Cell Metabolism杂志上（上海生化与细胞所连发Nature，Cell子刊文章揭示分子机制 ）。

2012年12月，许琛琦研究员与中科院合肥物质科学研究院的王俊峰研究员合作，证实钙离子（Ca2+）通过调节脂质电荷调控了T细胞受体的激活。相关论文发表在Nature杂志上（中科院最新Nature文章 ）。

2014年7月，许琛琦研究员与上海生命科学研究院的季红斌研究员以及中科院长春应用化学研究所的王宏达研究员一起证实，阴离子脂质pIp2与EGFR近膜（JM）结构域之间的离子互作调控了EGFR独特的膜空间分布以及它的激活和功能。研究结果发表在Cell Research杂志上（中科院CellRes揭示癌症EGFR信号活化新机制 ）。

（生物通：万纹）

作者简介：

许琛琦研究员

1998年，华东师范大学生物化学专业，理学学士；1998-2001，华东师范大学与中科院生化所联合培养理学硕士；2001-2004年，中科院生物化学与细胞生物学研究所，理学博士。2004年赴美国哈佛大学医学院Dana-Farber肿瘤研究所从事免疫学研究，先后为博士后，instructor。2009年11月回生化与细胞所工作，担任研究员，研究组长，现任所长助理。2005年获上海市科技进步一等奖，2010年入选中科院“****”，2014年获得国家杰出青年基金资助，2015年入国家“****”青年拔尖人才及上海市科委优秀学术带头人计划。

研究方向：淋巴细胞与疾病（1. T淋巴细胞活化机制；2. T淋巴细胞在疾病中的作用）

代表性论文：据官网介绍，许琛琦研究员已累计在Nature、Cell、 Nature Communications、 Cell Research等杂志上发表论文近30篇。

原文标题：

Dynamic regulation of CD28 conformation and signaling by charged lipids and ions