卜鹏程、阎锡蕴团队揭示CD146促进肥胖发生的分子机制

时间：2021-03-03 00:00:00 来源：网络整理

2021年1月27日，中科院生物物理所卜鹏程研究员课题组与阎锡蕴院士课题组在《Advanced Science》杂志合作发表了题为"CD146 is a Novel ANGpTL2 Receptor that promotes Obesity by Manipulating Lipid Metabolism and Energy Expenditure "的文章，首次报道了CD146分子在脂肪细胞分化、脂质代谢及能量稳态中的作用，并探讨了抗CD146抗体AA98治疗肥胖及肥胖并发症的靶向治疗策略。

CD146分子于1987年作为黑色素瘤标志分子被发现。其后30余年的研究逐渐揭示了该分子在胚胎发育、免疫应答以及肿瘤、炎症及自身免疫病等生理和病理过程中的功能。阎锡蕴团队在前期研究中发现，CD146在胚胎发育早期高表达，在成体正常组织中表达很少，但在脂肪组织却有显著的高表达水平，然而该分子在脂肪组织中的功能却没有报道。

通过与卜鹏程团队的合作，利用高脂饮食诱导肥胖、年龄相关肥胖及瘦素受体缺失引起肥胖的小鼠模型，发现肥胖小鼠脂肪组织中的CD146表达水平上调，这一现象在对大量临床组织的研究中得到了验证。进一步的研究表明，全身敲除CD146或脂肪细胞上特异性敲除CD146均可抑制高脂饮食诱导的肥胖、脂肪肝、胰岛素耐受及慢性炎症等并发症，证实了CD146在肥胖发生中发挥重要作用。机制研究发现，CD146在脂肪前体细胞和成熟脂肪细胞中发挥不同的功能。在脂肪前体细胞中，CD146分子是脂肪细胞因子ANGpTL2（Angiopoietin-like protein 2）的受体，二者的相互作用通过激活CREB蛋白，促进白色脂肪细胞的分化；在成熟白色脂肪细胞中，二者互作调控炎症因子的分泌、促进脂质合成并抑制脂肪酸氧化，从而促进肥胖的发生。在棕色脂肪中，CD146与ANGpTL2结合并不影响棕色脂肪的产热功能，但是CD146与配体Galectin1结合会抑制解偶联蛋白UCp1的表达，从而抑制能量消耗。在此基础上，合作团队还探索了以CD146为靶点进行肥胖治疗的策略，结果表明，脂肪细胞敲除CD146不仅有效抑制肥胖及其并发症的发生，而且促进棕色脂肪细胞的耗能产热功能；CD146的单克隆抗体AA98则能够通过抑制CD146与其配体的结合抑制肥胖及其并发症的发生，表明该分子有可能成为肥胖治疗的靶点。

该研究不仅首次发现了CD146分子在代谢中的功能，扩展了CD146生理病理功能的研究领域，为肥胖及相关并发症的治疗提供了安全有效的潜在分子靶标，而且，代谢重编程在肿瘤、炎症等多种疾病的发生发展中的作用越来越被重视，CD146在调控脂质代谢及能量稳态中的作用机制为相关疾病的机制阐明和靶向治疗也提供了新的线索。

中国科学院生物物理研究所卜鹏程研究员、冯静副研究员以及阎锡蕴院士为本文的共同通讯作者，助理研究员吴真真及博士研究生刘晶玉为并列第一作者。该研究得到科技部、国家自然科学基金委和中科院的经费支持。感谢306医院崔彦院长、陆军总医院杜俊峰主任、中科院生物物理所卫涛涛研究员、刘平生研究员以及动物所金万洙研究员的大力支持。

卜鹏程、阎锡蕴团队揭示CD146促进肥胖发生的分子机制