《自然通讯》亨廷顿氏病是由细胞内缓慢的蛋白质生成机制引起的

1993年，科学家们发现一个突变的基因HTT导致了亨廷顿氏病，人们对这种病的快速治愈寄予厚望。然而今天，仍然没有批准的治疗方法。

佛罗里达州斯克里普斯研究所的神经学家Srinivasa Subramaniam博士说，一个困难是对突变的亨廷顿蛋白如何引发脑细胞死亡的有限理解。在上周五发表在《自然通讯》上的一项新研究中，Subramaniam的研究小组发现，突变的huntingtin蛋白减缓了脑细胞的蛋白质生成机制，称为核糖体。

“核糖体必须不断移动来构建蛋白质，但在Huntington病中，核糖体的速度减慢，”Subramaniam说差别可能会慢两倍、三倍、四倍。细胞中含有数以百万计的核糖体，这些核糖体都是通过基因信息来组装氨基酸和蛋白质的。Subramaniam说，它们的活性受损最终对细胞是毁灭性的。“如果没有蛋白质的产生，细胞就不可能存活，”他说。“由于基因翻译跟踪技术的最新进展使研究小组的发现成为可能，Subramaniam说。这一结果为治疗学的发展提供了一条新的途径，并对多种神经退行性疾病产生了影响，其中核糖体停滞似乎起到了作用。

亨廷顿氏病在美国每10万人中约有10人受到影响。它是由三个DNA构建块的基因重复过多造成的。以字母CAG（胞嘧啶、腺嘌呤和鸟嘌呤的缩写）而闻名，HTT基因中40个或更多的这些重复序列会导致大脑退化性疾病，最终致命。重复次数越多，症状出现的时间越早，包括行为障碍、运动和平衡困难、虚弱和说话及进食困难。这种症状是由脑组织的退化引起的，这种退化始于一个叫做纹状体的区域，然后蔓延开来。纹状体是大脑中心深处的一个区域，它控制着自主运动并对社会奖励做出反应。

在他们的实验中，科学家们使用了纹状体细胞，在HTT基因中有三种不同程度的CAG重复。他们使用一种名为Ribo-Seq的技术评估了CAG重复的影响，Ribo-Seq是高分辨率全局核糖体足迹分析法的缩写，加上mRNA-Seq，这种方法可以快速了解哪些基因是活跃的，哪些基因在特定时刻不在特定细胞中，并不是所有的蛋白质都慢了下来。为了验证这一发现，他们阻断了细胞制造突变亨廷顿蛋白的能力，并发现核糖体运动和蛋白质合成的速度加快。他们还评估了突变体huntingtin蛋白如何影响其他基因的翻译，并排除了另一种核糖体结合蛋白Fmrp可能导致这种减缓效应的可能性。

进一步的实验为突变体huntingtin蛋白如何干扰核糖体的工作提供了一些线索。他们发现它直接与核糖体蛋白质和核糖体组装体结合，不仅影响蛋白质合成的速度，而且影响细胞内核糖体的密度。

许多问题仍然存在，Subramaniam说，但是这一进展为帮助亨廷顿氏病患者提供了一个新的方向。

“核糖体可以在CAG重复之前停滞的想法是人们所预测的。“我们可以证明它就在那里，”Subramaniam说我们还需要做很多额外的工作来找出CAG重复是如何阻止核糖体的，然后也许我们可以用药物来抵消它。”

Journal Reference:

Mehdi Eshraghi, pabalu p. Karunadharma, Juliana Blin, Neelam Shahani, Emiliano p. Ricci, Audrey Michel, Nicolai T. Urban, Nicole Galli, Manish Sharma, Uri Nimrod Ramírez-Jarquín, Katie Florescu, Jennifer Hernandez, Srinivasa Subramaniam. Mutant Huntingtin stalls ribosomes and represses protein synthesis in a cellular model of Huntington disease. Nature Communications, 2021; 12 (1) DOI: 10.1038/s41467-021-21637-y

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