老化问题——长期感染和炎症如何损害了我们的免疫反应

时间：2021-03-29 00:00:00 来源：网络整理

2021年3月25日——人类生来就有成千上万的造血干细胞(HSCs)，它们共同保证了血液和免疫细胞的终身生产，保护我们免受感染。造血干细胞既可以复制产生更多的干细胞后代，也可以分化产生不同的免疫细胞谱系，这是一个非常关键的决定，确保身体在拥有足够的免疫细胞对抗入侵者的同时，仍然保留足够的造血干细胞来维持未来的血液生产之间达到微妙的平衡。随着我们年龄的增长，造血干细胞积累突变，导致基因不同的亚群的出现。这种被称为克隆造血(CH)的普遍现象开始于50年代早期，通常与Dnmt3a基因的功能突变缺失有关。CH与血癌、心血管疾病、中风和全因死亡的风险显著升高有关。

贝勒医学院和德克萨斯儿童医院的副教授Katherine King博士领导的一项研究首次表明，长期感染和慢性炎症导致了由Dnmt3a功能丧失介导的CH。此外，该研究对慢性炎症导致CH的机制提供了关键见解，并证明了Dnmt3a在调节造血干细胞对感染的正常反应中的关键作用。这项研究发表在《Cell Stem Cell》杂志上。

“以前，我们发现慢性感染会显著损害野生型造血干细胞保持静止状态的能力。长时间(持续几个月)暴露于全身细菌感染促进造血干细胞的广泛分化。虽然这能产生足够的免疫细胞来对抗感染，但它也能减少90%骨髓造血干细胞的数量。”King说。“相比之下，缺乏Dnmt3a基因的小鼠的造血干细胞没有太多分化。事实上，它们经历了自我更新以产生更多的造血干细胞。我们进行了目前的研究，以验证我们的预测:分化缺陷和Dnmt3a造血干细胞复制增加，使它们在对抗慢性感染或面对长期炎症时，能够超越正常的造血干细胞并与之竞争。”

为了验证他们的假设，研究人员使用实验和数学建模实验的组合来测试来自Dnmt3a突变小鼠的HSCs如何响应长期感染和慢性炎症。为了进行实验验证，他们生成了镶嵌小鼠，这些镶嵌小鼠是通过将Dnmt3a突变小鼠和正常小鼠的全骨髓混合物移植到受辐射的小鼠体内而产生的，这使得他们能够追踪每个HSCs亚群在感染鸟型分枝杆菌数月后如何随着时间的推移收缩或生长。

使用这种模拟人类慢性感染的模型，他们发现长期感染导致Dnmt3a功能丧失的HSCs的特异性扩增，同时伴随着其分化成免疫细胞的能力的降低，这与正常HSCs表现出的行为相反。此外，与正常HSCs相比，Dnmt3a HSCs对疲劳的抵抗力更强，对慢性感染后应激诱导的细胞凋亡的敏感性更低。总的来说，这表明在存在慢性感染的情况下，少量Dnmt3a HSCs最终将超过主要的正常HSCs群体。

许多病毒或细菌感染和慢性炎症应激状况，包括结核病，肝炎，疱疹感染和炎症性肠病，都会引发免疫系统释放干扰素-γ（IFNγ），从而引发一系列保护性免疫反应。该研究小组发现，与野生型HSCs相比，Dnmt3a功能丧失的HSCs表现出完全相反的一组细胞反应和响应IFNγ的基因表达模式的全局变化，这倾向于保留或甚至增加干细胞的数量，代价是对即将到来的入侵者或压力做出有效的反应。

“我们对这项研究的结果感到兴奋，这项研究开辟了未来调查的几个领域。我们首次展示了由于长期感染或类风湿性关节炎，溃疡性结肠炎或克罗恩病等自身免疫性疾病引起的慢性炎症如何随着年龄的增长而抑制身体的免疫反应。此外，它揭示了DNMT3a在调节慢性感染或压力期间的免疫反应中至关重要的作用，并解释了衰老和炎症如何与血癌相关，”King总结说。

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