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发表在2021年6月10日的《细胞》杂志上的一项研究描述了一种重要的新机制,通过这种机制,人体自身的免疫系统可以在不损害宿主细胞的情况下消灭癌细胞。这一发现有可能开发出对癌细胞有选择性、对正常细胞和组织无毒的一流药物。如果成功,这一发现可以通过确保在正确的时间以正确的剂量提供正确的药物来改善精准医疗的实践。
我们的免疫系统在我们抵抗疾病的能力中扮演着关键的角色,同时保持我们的健康。例如,免疫系统有能力识别和攻击广泛的感染性病原体,包括细菌、真菌和原生动物。芝加哥大学医学综合癌症中心的研究人员对免疫系统是否以及如何对癌症产生类似的反应很感兴趣。
这一发现揭示了癌症的弱点,并有助于开发新的、更有效的、副作用更少的治疗方法。
嗜中性粒细胞对免疫系统发出的化学信号作出反应,并迁移到身体中需要它们的不同部位。然而,它们导致癌细胞死亡的确切机制尚不完全清楚。通过这项新研究,芝加哥大学的研究小组确定了中性粒细胞弹性蛋白酶(ELANE)是人类中性粒细胞释放的一种主要的抗癌蛋白,它能激活癌细胞中特定的细胞死亡途径。ELANE会导致肿瘤细胞死亡,也会使癌细胞扩散到远处的肿瘤细胞死亡,但却保护了附近的健康细胞。
“退一步说,我认为我们偶然发现的是我们的身体对突变细胞的第一反应,”该论文的第一作者、芝加哥大学本·梅癌症研究系副教授Lev Becker博士说,“细胞不断变化,突变不断积累。有些人会得癌症,有些人不会。我们发现的途径可能有助于解释我们的免疫系统如何消除这些突变细胞的原始机制。”
利用人类和小鼠模型,Becker和同事观察到ELANE启动了一个复杂的抗癌程序,该程序抑制细胞存活途径,诱导DNA损伤,提高线粒体活性氧的产生,并最终激活程序性细胞死亡,即凋亡。
这一系列事件是由嗜中性粒细胞分泌一种叫做弹性蛋白酶触发的,这种酶能把蛋白质分解成更小的分子。因此,这一过程释放了CD95死亡区域,该区域负责通过控制细胞凋亡来保持免疫系统的平衡。激活的CD95死亡结构域然后与组蛋白H1相互作用,组蛋白H1在癌细胞中升高以维持其基因组稳定性。
ELANE在许多类型的癌细胞系中一直激活这个程序,但没有在任何非癌细胞中激活。根据研究人员的说法,ELANE对癌症细胞和非癌症细胞的特异性可能限制潜在毒性,这也通过注射了ELANE的无肿瘤小鼠没有观察到副作用而得到证实。这种选择性杀伤也保护了免疫细胞,使它们能够利用已释放的抗原,产生增强的免疫反应,并延伸到癌细胞扩散的部位。
因为它可以杀死大量的癌细胞,这种治疗方法也许可以对任何癌症的基因构成起作用。研究人员证明了ELANE对9种基因多样性癌症的疗效,包括难以治疗的癌症,如三阴性乳腺癌、黑色素瘤和肺癌。
除了上述发现之外,研究人员报告说,他们发现了人类和小鼠中性粒细胞在释放活跃的ELANE方面的差异,并表明猪胰腺弹性蛋白酶(ppE),一种类似于ELANE的蛋白质,对肿瘤抑制剂不那么敏感,诱导了更好的治疗反应。
研究人员说,未来的研究有必要了解如何最大化ELANE/ppE的治疗效果,既作为单一治疗,也与其他癌症治疗相结合。
Becker说:“如果我们按照传统的方法从小鼠身上开始研究,我们将永远不会发现这种现象,在这种情况下,我们从患者的观察开始,将其带回实验室在小鼠身上进行进一步研究,我们希望能够将其作为一种新的癌症治疗方法带回人类。”
这种治疗癌症的独特方法可能会在现实世界中得到应用。onchiles pharma最近获得了投资者的A轮融资支持,推进首个基于Becker在临床前概念证明研究中的候选药物。
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