新发现的一类化合物可以阻止冠状病毒的增殖

一项新的研究发现，被SARS-CoV-2 (COVID-19大流行背后的冠状病毒)劫持并帮助其传播的人类遗传机制，也使其易受一类新的候选药物的影响。

由纽约大学格罗斯曼医学院(NYU Grossman School of Medicine)的研究人员领导的一个研究团队显示，冠状病毒在受感染的人类细胞中复制需要人类蛋白metl3向RNA(遗传物质的一种关键形式)进行化学变化。参与修饰RNA识别的其他人类蛋白YTHDF1和YTHDF3也被发现对这一过程很重要。

发表在《基因与发育》6月24日首次研究显示METTL3分子抑制剂,由风暴疗法有限公司,叫STM2457设计,极大地降低了在细胞培养两大流行SARS-CoV-2的复制,那么严重,季节性的冠状病毒,HCoV-OC43,造成感冒的原因之一。

“我们的研究结果首次表明，METTL3的化学抑制剂对冠状病毒或任何病毒都有抗病毒效果，”纽约大学朗格尼医学院微生物学系教授、资深研究作者Ian Mohr博士说。“这是药物研发的一个必要步骤，确定了新的靶点，并揭示了一种终止冠状病毒生命周期的意外战略。”

用病毒的弱点对付他们

目前的研究建立在对基因调控日益加深的理解之上。长期以来，人们已经确定，基因DNA密码中的分子字母As、Gs、Cs和Ts的序列被复制到信使RNA (mRNA)分子中，信使RNA将信息传递给决定制造何种蛋白质的机制。直到最近，化学修饰对mrna在控制蛋白质生产中的重要性才变得明显。在某些情况下，这一过程是由一个甲基(一个碳和三个氢)连接到RNA链来控制的，这就关闭了遗传信息。

至关重要的是，已知在人类细胞内复制的冠状病毒在RNA链中编码完整的遗传指令(它们的基因组)，这提出了一个问题:人类RNA修饰酶，包括那些附着甲基组的酶，是否会影响使它们能够繁殖的病毒蛋白质的产生。

过去工作在莫尔实验室发现确定的酶(腺苷),化学“字母”的信使rna,甲基化在N6位置(m6A)是重要的人类巨细胞病毒()血巨细胞病毒的复制,mRNA的监管由人类m6A酶形成病毒的免疫反应。

在当前的研究中,研究小组首次显示的繁殖SARS-CoV-2 HCoV-OC43需要行动,不仅安装m6A甲基化的人类酶RNA, METTL3,但是人类蛋白质绑定到这种不同寻常的安排甲基化RNA, YTHDF1 YTHDF3。值得注意的是，研究人员还发现，两种冠状病毒的RNA基因组都包含这种m6A修饰。

下一步，NYU Langone的团队与英国的Storm Therapeutics合作，后者已经进行了一个药物化学项目，以开发一种能最好地抑制metl3作用的化合物。目前的研究比较了METTL3抑制剂STM2457和非活性对照化合物STM2120对感染季节性冠状病毒或SARS-CoV-2的人肺细胞培养的影响。随后，研究人员利用成像技术追踪了数千个细胞中受不同剂量STM2457治疗后的病毒感染情况。

与相同浓度的非活性对照化合物相比，最高剂量的STM2457使培养的HCoV-OC43感染细胞数量减少了80%以上，而相同剂量的STM2457使SARS-CoV-2繁殖减少了90%以上。进一步的实验表明，STM2457降低了病毒的RNA和蛋白质水平，但不是通过影响先前发现的对HCMV很重要的人类免疫应答。

该研究的第一作者汉娜·伯吉斯博士说:“这种分子对冠状病毒的抑制确实令人鼓舞，但确切了解冠状病毒需要m6A RNA修饰的原因很重要，可能有助于设计出更有效的化合物，”他是纽约大学朗格尼医学院微生物学系的助理研究科学家。

下一步，研究团队计划进一步准确研究m6A修饰对大流行或季节性冠状病毒感染细胞中病毒和宿主基因表达的影响，以及STM2457是否能干扰冠状病毒复制，防止非人类动物发生严重疾病后果。

“我们进行研究是希望了解无害冠状病毒感染和大流行冠状病毒感染之间的生物学差异，”纽约大学朗格尼医学院微生物学系副教授、共同通讯作者安格斯·威尔逊博士说。“我们发现两者都依赖于m6A甲基化机制。这就带来了希望，抑制METTL3可能也有助于对抗未来的大流行冠状病毒。”