登峰造极！活生生的体外哺乳动物模型

有一颗跳动心脏的小老鼠胚胎。它的肌肉、血管、肠道和神经系统开始发育。但这个胚胎是不同寻常的:它是在实验室里用老鼠胚胎干细胞制成的，代表了迄今为止最复杂的体外哺乳动物模型。

这个由弗吉尼亚大学医学院的Christine和Bernard Thisse开发的新模型，是科学家利用干细胞模拟哺乳动物自然发育过程的重要一步。它的存在是一个奇迹，它将帮助科学家了解哺乳动物的发育，与疾病作斗争，创造新的药物，并最终为需要移植的人培育组织和器官。

“我们找到了一种方法来指导干细胞聚集来启动胚胎发育。在这个受控指令的作用下，聚集体发展成为胚胎样的实体，这一过程一个接一个地概括了胚胎的步骤，”弗吉尼亚大学细胞生物系的Christine Thisse博士解释说。“令人惊讶的是，我们可以得到存在于真正的老鼠胚胎中的各种组织。”

同样是细胞生物系成员的Bernard Thisse博士指出了这一进展的重要性:“人体器官由多种细胞组成，这些细胞来源于生长中的胚胎的不同部位，肠道由形成空心管的细胞组成。在培养皿中制成的试管模型被称为肠道类器官。然而，这个管并不足以制造一个功能性的肠道，因为这个器官还包含其他成分，比如平滑肌、血管和神经，这些成分由不同来源的细胞组成，控制肠道的功能。要获得形成功能器官所需的各种细胞，唯一的方法就是发展所有前体细胞都存在的系统。我们利用干细胞设计的胚胎状实体就提供了这一点。”

干细胞的潜力

干细胞是一种特殊的细胞，可以转变为具有特定功能的其他细胞类型。例如，干细胞可以转化为我们的心脏、大脑、骨骼和神经。因此，科学家们一直渴望利用干细胞的潜力，把它们用于推进医学研究，使人类患者受益。但事实证明，建立具有多种细胞类型的复杂模型极具挑战性。在培养皿中指导单个细胞类型的形成要比指挥有机体发展所需的管弦乐队容易得多。

新模型以其复杂性而闻名。研究人员报告说，这是第一个哺乳动物胚胎的体外模型，其中有如此多的组织需要用干细胞构建。最重要的是，这些结构是在脊索(脊柱的前身)周围按照它们应有的方式组织起来的，脊索是脊椎动物的一个定义特征。在Thisse的模型中，不同类型的细胞优雅而正确地交织在一起——这是一个巨大的成就。

为了实现这一目标，Thisse夫妇和他们的合作者必须克服干细胞领域的一些最大挑战。以前的模型没有正确地开发，或者没有正确地组织，或者被其他问题所困扰。利用他们在发育生物学方面的专业知识，并在他们之前使用鱼类胚胎细胞(发表在2014年的《Science》杂志上)的基础上，Thisses解决了这些问题。结果是老鼠在培养皿中开始生长，培养皿中有组织细胞。在Thisses的模型中，脊索是存在的，并且被解释了；消化道开始发育；有心跳；在体外神经系统第一次随着神经管的形成而发育。

“这一体外老鼠模型显示，我们能够诱导细胞按正确的顺序执行复杂的发育程序。制造出各种各样的组织使我们能够希望科学界能够构建具有适当血管、神经支配以及与其他组织相互作用的器官，”Christine Thisse说。“这对于有一天能够在培养皿里制造出具有功能的人体替代器官是至关重要的。这将克服移植器官短缺的问题。”

Thisses的新模型还不能发展成一个完整的老鼠。关键部位仍然缺失，比如大脑前部。胚状体的发育在老鼠胚胎妊娠中期停止。研究人员真正的成就是开发出一种有效的方法来创造复杂的、类似胚胎的结构，模仿老鼠胚胎的发育。这大大推进了他们的研究领域，并使科学家们比以往任何时候都能更精确地控制干细胞。

“我们目前生产的胚状体缺乏大脑前部区域，”Bernard Thisse说。“然而，通过我们开发的技术，我们应该能够在某个时候操纵控制胚胎形成的分子信号，这将导致产生包含所有组织和器官（包括前脑）的胚胎样实体。”

“我们在发育生物学家的整个职业生涯中所获得的知识是干细胞领域这项研究的起点，”Christine Thisse说。“这对我们来说是一个巨大的飞跃，但它表明，如果你有一个坚实的想法，就能跨越障碍。我对学生说：没有什么是确定的，有更多的了解和解决问题的空间。”

“看着胚胎发育是一件奇妙的事情，”她补充道。“我很幸运，我的工作使我对无脊椎动物和脊椎动物胚胎如何发育的知识做出了贡献，利用这些原理，我们能够在一个用干细胞做建筑砖的培养皿中产生胚胎形成。”

Construction of a mammalian embryo model from stem cells organized by a morphogen signalling centre

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