特洛伊木马战术，穿越血脑屏障

硬化症、帕金森氏症、阿尔茨海默氏症和癫痫只是中枢神经系统的一些疾病。它们也很难治疗，因为大脑受到血脑屏障的保护。

血脑屏障是血液和大脑之间的一堵边界墙，只允许某些分子进入大脑。而水和氧气可以通过，酒精和咖啡等其他物质也可以。但它确实阻止了超过99%的潜在神经保护化合物到达大脑中的目标。

现在，在一项包括清醒小鼠在内的活体研究中，哥本哈根大学的一组研究人员直接洞察了如何欺骗血脑屏障的不渗透性墙壁，让药物传递到大脑。

他们研究了所谓的纳米颗粒脂质体药物载体，并将其送入血脑屏障，同时在整个系统中对其进行跟踪和监测。

“在这项研究之前，研究人员并不了解活体大脑的血脑屏障中发生了什么，以及为什么有些纳米颗粒能够穿越而另一些不能。在这方面，血脑屏障是一个黑匣子，在那里药物给药和大脑检测之间的事件仍然不清楚。甚至有人怀疑纳米颗粒是否有可能进入大脑。通过我们的论文，我们现在提供了纳米颗粒进入大脑的直接证据，并描述了它发生的原因、时间和地点，”神经科学系助理教授Krzysztof Kucharz解释道。

在丹麦技术大学和奥尔堡大学同事的帮助下，研究人员使用双光子成像来解构血脑屏障，以便了解纳米药物载体是如何在活的生物体中通过血脑屏障的。

“我们监测了进入大脑的每一步纳米颗粒，为未来的药物设计提供了宝贵的知识。具体来说，我们展示了哪些血管节段是最有效的靶向纳米颗粒允许它们进入大脑。而且因为我们能够在单个纳米颗粒水平上监测药物载体，我们现在提供了一个新的平台来开发更有效和更安全的治疗方法，”Krzysztof Kucharz说。

这项发表在《自然通讯》(Nature Communications)杂志上的研究表明，针对大脑的纳米颗粒会被血管和小静脉中的内皮细胞接收，而内皮细胞是血脑屏障中的细胞，负责允许或拒绝分子进入我们的大脑组织。

类似于神话中的特洛伊木马，它们被内皮细胞识别，并通过血脑屏障运输到大脑。这些纳米颗粒有一个装载空间，可以装载各种神经保护药物，治疗许多神经退行性疾病。这种方法目前已在许多脑癌、中风、阿尔茨海默氏症和帕金森病的临床和临床前试验中得到验证。然而，纳米颗粒进入大脑的转运水平仍然很低，需要改进才能达到临床意义。因此，需要优化纳米颗粒给药，而要做到这一点，了解纳米颗粒如何与血脑屏障相互作用是至关重要的。这就是我们发挥作用的地方。”Kucharz说。

研究人员使用双光子成像方法来研究纳米粒子，这使他们能够打开血脑屏障“黑盒子”，获得纳米粒子穿过血脑屏障的路径的全图。他们用荧光分子标记这些颗粒，这使得显微镜在活体、完整的大脑中以单个纳米颗粒的分辨率观察纳米载体。

现在，他们可以观察到纳米颗粒是如何在血液中循环的，它们是如何随时间与内皮细胞相关联的，有多少纳米颗粒被内皮细胞吸收，有多少被内皮细胞留下，它们进入血脑屏障后会发生什么，以及纳米颗粒从哪里进入大脑。然后，他们观察到脑血管对纳米颗粒的处理方式不同，根据血管类型，允许或拒绝纳米颗粒进入脑组织。

Krzysztof Kucharz说:“尽管不同血管类型的内皮的解剖和功能不同，但大脑的这一主要特征迄今为止在药物输送研究中一直被忽视，它是否或如何影响药物输送还不清楚。”

他们表明，纳米颗粒可以进入大脑主要是在大血管，即小静脉，这是所谓的血管周围空间包围，而不是像以前所认为的小而多的毛细血管。血管周围的空间包围着小静脉，使得纳米颗粒更容易脱离内皮细胞进入大脑，但在毛细血管中却没有。

“我们的结果挑战了假设的观点，即毛细血管是纳米颗粒传输到大脑的主要场所。相反，小静脉应该成为有效的纳米颗粒药物输送到大脑的靶点，”Krzysztof Kucharz说。

作者开发的方法学平台可能构成一个很好的平台来微调纳米颗粒配方以增加向大脑的转运，并为未来新型药物递送系统的设计提供有价值的信息。这将有望为有效治疗脑部疾病提供一个巨大的飞跃。

post-capillary venules are the key locus for transcytosis-mediated brain delivery of therapeutic nanoparticles

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