Molecular Cell发现许多侵袭性癌症的新治疗靶点！

来自剑桥大学(University of Cambridge)和哈佛大学(Harvard University)的维康姆桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)的科学家们已经确定了一种在将正常组织转化为癌症方面发挥关键作用的蛋白质，这可能是药物开发的目标。在实验室模型中，抑制这种蛋白质可以有效地破坏癌细胞，包括细胞系和小鼠，而不伤害健康细胞。

今天(2021年8月4日)发表在《分子细胞》杂志上的这项研究提供了强有力的证据，表明开发可以阻断称为METTL1的rna修饰蛋白的药物，可以为侵袭性脑癌、血癌、皮肤癌和肾癌患者提供新的治疗选择。

rna修饰蛋白，特别是METTL家族，在细胞复制中起着重要作用。这些蛋白质在某些癌症细胞中含量较高，包括一些脑癌、血癌、胰腺癌和皮肤癌，它们与较差的预后有关。

此前，泽莱皮斯博士和他在剑桥大学的团队，以及他们在惠康桑格研究所的合作者，使用CRISpR-Cas9基因编辑技术筛选癌细胞的易损点。研究人员确定了METTL1基因——一种产生修饰METTL1蛋白的rna的基因——作为药物开发的靶点**。

在一项新的研究中,研究的基础上,威康基金会桑格研究所的研究人员,剑桥大学和哈佛大学现在已经发现METTL1基因的突变导致更高水平的METTL1蛋白质,导致细胞复制速度更快,转变成癌状态,生产高度恶性肿瘤。

当研究小组通过敲除基因来抑制metttl1蛋白时，在实验室和小鼠模型中，它阻止了癌细胞的生长，同时使正常健康的细胞不受伤害，这表明它将是癌症治疗的一个很好的靶点。

最近，该团队还开发了一种类似蛋白质的小分子抑制剂metttl3，以帮助治疗急性髓系白血病，该药物将于2022年进入临床试验。希望这项新研究能够提供所需的证据，开始开发一种以metttl1为靶点的类似药物，这种药物可以用于治疗更广泛的侵袭性癌症，如果它们有metttl1基因突变或其蛋白质水平较高的话。

由于METTL1蛋白在预后较差的癌细胞中升高，它也可以作为生物标志物，用于告知治疗计划，并确定如果开发出药物，哪些人将受益，以确保临床试验尽可能精简和个性化。

波士顿儿童医院和哈佛医学院的首席研究员理查德·格雷戈里教授说:“癌细胞受益于不受控制的细胞周期，导致复制增加，虽然背后的一些原因已经知道，但仍有很多东西有待发现。”这项研究深入阐明了METTL1蛋白在癌症发展中的作用，并证明该基因的突变可以导致细胞癌变。我们对癌症的遗传基础以及如何对抗癌症的了解越多，我们就能创造出越多改变生活的靶向治疗方法。”

波士顿儿童医院的第一作者和研究员Esteban Orellana博士说:“我们的研究提供了令人难以置信的有力证据，以RNA修饰蛋白metttl1为目标，是治疗某些癌症的有效方法，帮助杀死癌细胞，同时不影响身体中的其他细胞。”这很重要，因为这可能意味着一种潜在的新治疗方法将减少令人不快的副作用。这项研究的下一步是尝试开发一种小分子抑制剂来阻断METTL1，看看我们令人鼓舞的结果是否可以应用于临床。”

剑桥大学的研究小组负责人、韦康姆桑格研究所的访问科学家康斯坦丁诺斯·泽莱皮斯博士说:“这项研究提供了另一个很好的例子，说明利用CRISpR技术可能实现什么，以及我们如何获取和优先排序精确的基因信息，并将其转化为潜在的临床效益。”靶向rna修饰蛋白可以有效地摧毁癌细胞，我们希望这项研究将为开发靶向METTL1的药物提供必要的证据，潜在地提供一种针对侵袭性癌症的新疗法，这些癌症的治疗需求明确而未得到满足。”

*田,Q.H张M.F,曾,刘昌明,罗,rg,, Y。,陈,J。,甘,L.G,和熊,摩根大通(J.p.(2019)。metttl1过表达与不良预后相关，并通过pTEN促进肝癌的发生。医学杂志97,1535-1545。DOI: 10.1007 / s00109 - 019 - 01830 - 9

** Tzelepis K, koikeyusa H, De Braekeleer E, Li Y, Metzakopian E, Dovey OM, Mupo A, Grinkevich V, Li M, Mazan Met al.(2016) CRISpR Dropout Screen识别急性髓系白血病的遗传脆弱性和治疗靶标。细胞的报告。17; 4, 1193 - 1205。

Barbieri I, Tzelepis K, pandolfini L, Kouzarides T, et al.(2017)启动子结合的metttl3通过m6a依赖的翻译控制维持髓系白血病。大自然。27日,552(7683):126 - 131。DOI: 10.1038 / nature24678

Journal Reference:

Esteban A.Orellana et al. METTL1-mediated m7G modification of Arg-TCT tRNA drives oncogenic transformation Author links open overlay panel. Molecular Cell, 2021 DOI: 10.1016/j.molcel.2021.06.031