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儿童肝癌实际上起源于肝母细胞！

时间：2021-09-26 00:00:00 来源：网络整理

肝母细胞瘤(Hepatoblastoma, HB)是儿童最常见的恶性肿瘤，是5岁以下儿童发病率最高的恶性肿瘤之一。

HB被认为来源于肝前体细胞，其形态与未成熟肝细胞相似。

由于患者预后差异较大，肿瘤分布、肿瘤分期、肿瘤完全切除都是HB的预后指标。

广岛大学的研究人员分析了近160例儿童肝癌的分子研究，发现了有助于理解和治疗预后差异的分子标志物。

本研究发表在9月20日的《Nature Communications》杂志上。

儿童肝癌实际上起源于肝母细胞！

肝母细胞瘤(HB)是儿童最常见的肝癌。主要表现为腹痛、腹部肿块，主要影响3岁以下儿童，特别是早产或出生体重极低的儿童。

手术切除肿瘤和术前化疗已被证实可以治愈HB患者，但HB患者的预后也存在很大差异。

儿童肝癌实际上起源于肝母细胞！

根本原因尚不清楚，也不清楚导致这些差异的遗传易感性和分子畸变。分子畸变是指基因中任何可能引起基因表达变化的异常。分子畸变可能是基因突变、DNA片段复制或异常的DNA甲基化模式。

甲基化和去甲基化涉及到在整个身体的分子中分别添加或移除一个碳原子和三个氢原子(一组甲基)，就像数十亿个小开关。在DNA中，甲基沿着基因序列从胞嘧啶核苷酸中添加或移除。

胞嘧啶甲基化与基因表达水平密切相关。它还提供了一个重要的表观遗传效应(或你的环境甚至行为如何改变你的身体读取DNA序列的方式)。转变成不同的身体功能是至关重要的，特别是在发育过程中。

此外，对HB肿瘤细胞(收集其所有遗传物质)的全面基因组分析表明，它们是所有儿童实体肿瘤中突变最少的细胞。这强烈表明表观遗传变异是该病的原因之一。

“为了改善HB患者的预后，我们真的需要知道这些表观遗传驱动因素是什么，”广岛大学自然科学基础研究和发展中心的Eiso Hiyama说，“并探索什么是‘细胞的起源’——基本上是一切的起源。”

因此，研究小组对163例未治疗的儿童肝脏肿瘤进行了基因组、表观基因组和甲基化分析。调查分为三个主要部分。

首先，研究人员确定了遗传变异，以澄清HB的基因组驱动因素，从而阐明了癌症易感性的遗传方面。其次，他们描绘了一个“甲基化图谱”(基因组中所有甲基化修饰的集合)，以揭示HB癌症起源的多种方式。

根据它们对环境的影响，这些不同的途径被依次分类。在此过程中，科学家揭示了不同亚型癌症的起源与不同的病理特征、基因组变化和基因表达有关。

最后，研究团队将临床信息与所有这些分子特征结合起来，从而准确地对不同类型的HB患者进行分层。

在大多数情况下，他们发现癌症的发生是由转录因子ASCL2的产量增加和胰岛素样生长因子2 (IGF2)的选择性甲基化模式驱动的。

转录因子控制遗传信息从DNA转录到信使RNA(在遗传活动中起中介作用的分子链)的速率。信使RNA读取并复制DNA分子式，然后继续将分子式“翻译”成构成人体大部分部位的各种蛋白质。在HB癌位点，ASCL2转录因子在这一过程中起着至关重要的作用。

同时，IGF2被认为可以刺激儿童组织的生长和细胞的分化。

甲基化分析还显示，HB癌的特征是增强子区域甲基化胞嘧啶的数量减少。遗传密码的增强子区域是转录因子与之结合的位置——在本例中，就是ASCL2与DNA结合的区域。

这导致ASCL2的生产时间异常延长。这一点，再加上与胎儿肝脏相似的IGF2甲基化模式，表明“起源细胞”是肝母细胞。肝母细胞是胎儿肝细胞的前体。

它们在许多方面与肠上皮细胞非常相似。肠上皮细胞是排列在器官外表面的保护性细胞。像癌细胞一样，它们易于大量增殖。

这种对HB肿瘤的系统分析现在应该允许对不同患者面临的风险进行更准确的排名，以及更适合他们特定情况的基因组疗法。

https://www.nature.com/articles/s41467-021-25430-9


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