非洲已经出现抗青蒿素的耐药疟疾

澳大利亚墨尔本大学的生物化学家利安·蒂利(Leann Tilley)研究抗疟疾耐药性的分子基础，她说:“很长一段时间以来，我们一直在期待和担心这一点。”

非洲长期以来一直存在耐药性的迹象:例如，2012年至2015年期间，科学家在卢旺达发现了与疟疾寄生虫耐药性相关的基因突变。今天发表在《新英格兰医学杂志》(new England Journal of Medicine)上的一项新研究支持了这些发现，该研究表明，这种突变正在导致抗疟药快速治疗疟疾患者的能力明显下降。

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疟疾的“黄金标准”疗法——包括青蒿素及其衍生物在内的药物家族——通常与所谓的青蒿素联合疗法(ACTs)中的“伙伴”药物一起使用，因为多种药物更难以让寄生虫产生耐药性。

21世纪初，柬埔寨出现了对青蒿素及其亲属的耐药性的最初迹象。在几年内，东南亚的疟疾寄生虫也开始逃避以青蒿素为基础的联合疗法中的一些合作药物，这使得该地区一些最有效的抗疟疾药物鸡尾酒疗法在该地区失去了作用，公共卫生官员也不得不匆忙寻找仍然有效的组合药物。

Tilley说，非洲目前遭受的耐药性尤其严重。全世界90%以上的疟疾病例和死亡发生在非洲大陆。她说，另一个令人担忧的是，该研究发现了证据，表明非洲的耐药性是独立于东南亚的耐药寄生虫株产生的，这意味着现在非洲的菌株可能继续进化，最终形成一种“超级耐药”的寄生虫，成为主导寄生虫。

“这当然是一个令人担忧的发现，因为我们完全依赖这些青蒿素联合疗法，”Arjen Dondorp说。很多科学家担心类似东南亚的情况会在非洲出现，鉴于撒哈拉以南非洲许多地区缺乏足够的医疗保健，这可能会造成巨大的损失。

在2017年至2019年在乌干达开展的这项研究中，研究人员对240名疟疾患者进行了治疗，方法是在一天内给他们静脉注射三次青蒿酯(一种有效的青蒿素衍生物)，然后给他们服用标准的3天青蒿素联合疗法药丸。医生通常只在患有严重疟疾的患者身上使用青蒿素而不使用伴侣药物。

研究小组发现，对于14名参与者来说，清除一半的导致疟疾的寄生虫(恶性疟原虫)需要超过5个小时，这符合世界卫生组织(WHO)对耐药性的定义。(疟疾患者通常在服用青蒿素后的几个小时内就能清除一半的寄生虫。)其中13名参与者体内的寄生虫有两种基因突变之一，即kelch13基因突变，该基因在东南亚已被证实与抗疟疾耐药性有关。

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虽然已经在非洲的疟疾寄生虫中检测到这种突变，但东京顺藤道大学的寄生虫学家、该研究的合著者Toshihiro Mita说:“我们不知道这些寄生虫是否真的对人类的药物有耐药性。”这项研究和一项发表在《柳叶刀传染病》(The Lancet Infectious Diseases)杂志上的研究证实了科学家的怀疑。

今年4月的这项研究报告了对卢旺达患有疟疾的儿童进行为期三天的ACT药物治疗的结果。一些儿童在完成治疗后仍然有寄生虫，超过10%的寄生虫有两种表明耐药性的kelch13突变之一，但与在乌干达观察到的不同。

加州大学旧金山分校的传染病临床医生菲利普·罗森塔尔(philip Rosenthal)解释说，目前看来，青蒿素耐药性的临床后果很少。但在一些严重的病例中，寄生虫需要更长的时间才能清除，在撒哈拉以南非洲的大部分地区，选择的联合疗法——由青蒿素的另一种衍生物蒿甲醚和一种称为氟甲芬林的合作药物——似乎仍然有效。

尽管如此，Rosenthal说，这些发现是一个“重大的警钟”:如果耐药性继续传播，正如预期的那样，寄生虫变得对氟哌啶有耐药性，结果可能是灾难性的。他说:“在非洲，大量儿童在基础设施很少的农村诊所接受治疗，失去你的主要药物可能真的是毁灭性的。”

然而，耐药性可能不会像在东南亚那样迅速传播。撒哈拉以南非洲的一些人在很小的时候就感染了疟疾，然后带着血液中的寄生虫生活，研究人员认为，这有助于他们建立对这些毒株的免疫耐受性。耐药寄生虫对这些人的影响可能不及对东南亚人的影响;Tilley说，耐药菌株不仅要与这种免疫耐受性竞争，而且还要与已经存在于人体内的寄生虫竞争。

疟疾疫苗显示出了希望——现在是更严格的试验

尽管如此，科学家们还是很紧张——他们继续为氯喹的失败感到震惊，氯喹是一种抗疟药物，从20世纪50年代末开始，全球范围内恶性疟原虫迅速对它产生了耐药性。Rosenthal说，这种药物的损失可能导致数百万人额外死亡。

pascal Ringwald说，尽管世卫组织已经发起了一场积极的运动，通过在患病个体中迅速部署以青蒿素为基础的联合疗法来消除东南亚地区的耐药寄生虫，但考虑到该疾病在撒哈拉以南非洲地区的蔓延程度，同样的方法在那里是不现实的。他领导着世卫组织全球疟疾规划的耐药性和遏制股。

Ringwald说，这项研究给研究人员和制药商带来了更大的压力，要求他们找到另一种可行的疟疾治疗方法或疫苗，以防有更多证据表明以青蒿素为基础的联合疗法在未来会失败。几种疟疾疫苗正在开发中，其中一种在今年早些时候的小型临床试验中显示出了有希望的结果。

然而新选择不会太早到来。“我在未来几年内将看到更多关于抗青蒿素菌株的报告，”Ringwald说，“因为它们已经像蘑菇一样冒了出来。”