Cell子刊：提高蛋白质合成的保真度可以延长寿命

时间：2021-09-29 00:00:00 来源：网络整理

目前，人们对生物衰老和疾病的研究层出不穷，但大多集中在DNA突变方面，而对翻译错误的作用的研究和理解则少之又少。事实上，蛋白质翻译错误是基因表达中最容易发生错误的，其频率是DNA突变的数千倍。

蛋白质稳态失衡是衰老和年龄相关疾病的关键因素，翻译是其关键决定因素之一。因此，在生物老化的背景下，提高对翻译错误的生物学效应的认识是非常必要的。然而，在多细胞生物生理学背景下，翻译错误的研究却很少。此外，如何调整蛋白质合成的保真度来延长多细胞生物的寿命仍是一个谜。

2021年9月14日，来自英国伦敦大学学院的Ivana Bjedov、Filipe Cabreiro和其他研究人员在《细胞代谢》杂志上联合发表了一篇题为《提高蛋白质合成的保真度延长寿命》的在线文章。本文揭示了提高蛋白质合成的保真度可以延长寿命。

Cell子刊：提高蛋白质合成的保真度可以延长寿命
DOI: 10.1016 / j.cmet.2021.08.017

蛋白质翻译的保真度由核糖体解码中心决定。RpS23蛋白在翻译的准确性方面起着重要的作用，因为它在肽基转移酶中心的氨基酰tRNA的结构域关闭和插入过程中不可或缺。因此，研究者利用不同的数据库对RpS23从古菌到真核生物进行了广泛的无偏性系统发育分析，发现RpS23核糖体的KQpNSA区域存在赖氨酸残基，该残基非常保守，但赖氨酸确实存在。为了研究这种单点变化与翻译准确性之间的联系，研究人员使用CRISpR/Cas9在果蝇RpS23的KQpNSA区域引入了一个K60R突变。

实验结果表明，与对照组相比，RpS23 K60R果蝇的翻译精度有所提高。在对照组的衰老过程中，该位点突变的误差显著增加，但野生型与RpS23 K60R突变体之间的翻译水平没有变化。这些发现表明，翻译干预可以在不影响全局翻译的情况下提高准确性，并且在多细胞动物中，只有通过进化自然选择的超精确突变不会破坏整体翻译。

Cell子刊：提高蛋白质合成的保真度可以延长寿命
核糖体解码中心RpS23的突变提高了果蝇翻译的准确性

随后，研究小组探索了这种突变在酵母、蠕虫和苍蝇中的生理后果。因为添加错误的氨基酸，特别是在蛋白质的催化位点，可能会造成有害的后果，蛋白质的错误会增加折叠或蛋白质降解所需的额外能量。事实上，研究人员在实验中观察到RpS23 K60R突变显著提高了酵母、蠕虫和苍蝇在热应激下的存活率，反映了它们提高了蛋白质抑制能力，并且RpS23 K60R突变体在酵母、蠕虫和蠕虫中均有效。果蝇表现出发育迟缓。

Cell子刊：提高蛋白质合成的保真度可以延长寿命 突变体RpS23 K60R具有耐热性，发育迟缓

最后，研究者提出了提高翻译的保真度是否可以促进单细胞和多细胞生物的寿命的问题。在反复试验中，发现RpS23 K60R突变体在酵母、蠕虫和苍蝇中寿命延长。这种单点突变介导的寿命延长为9%-23%。利用负向地理性或攀爬试验对果蝇老化过程中的健康状况进行测量，结果表明，随着时间的推移，增加的生产能力逐渐下降。然而，与对照组相比，RpS23 K60R果蝇在衰老过程中有所上升，说明突变体在衰老过程中更加健康。

此外，研究人员发现雷帕霉素、Torin1和曲美替尼等抗衰老药物可以减少翻译错误，雷帕霉素可以进一步延长RpS23超精确突变体的生物寿命。这意味着不同的抗衰老药物有一个统一的作用模式。

Cell子刊：提高蛋白质合成的保真度可以延长寿命 实验机理图