Nature子刊：RAS抑制剂用于治疗更多癌症

时间：2021-11-08 00:00:00 来源：网络整理

这项发表在《自然结构与分子生物学》(Nature Structural & Molecular Biology)杂志上的研究重点是一种被称为RAS的蛋白质家族，在所有癌症中，尤其是在致命癌症如胰腺癌、结肠直肠癌和肺癌中，有20%至25%的RAS会发生突变。

“迫切需要一个开发RAS抑制剂策略的框架，因为最近批准的RAS抑制剂，如sotorasib，只对一种特定的突变有效，而许多其他RAS突变也会导致癌症，”Kenneth Westover，医学博士，放射肿瘤学和生物化学副教授，德克萨斯大学西南哈罗德·c·西蒙斯综合癌症中心化学和癌症研究项目成员，该研究的作者之一。“这项工作为开发新的靶向RAS抑制剂奠定了基础，以解决致命癌症的主要驱动因素，如胰腺癌和结肠癌。”

从2012年开始，Westover博士的实验室与丹娜-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)合作，开发了一种结合特定RAS突变体的药物，RAS突变体中位于第12位的甘氨酸氨基酸转变为半胱氨酸，即所谓的KRAS G12C。

“半胱氨酸是一种独特的氨基酸，它允许我们使用特殊的化学物质不可逆地附着药物。其他与癌症相关的主要RAS突变并没有给我们同样的立足点，”Westover博士说。

他的实验室的工作推动了KRAS G12C抑制剂sotorasib在5月份的批准。人们普遍期待一种类似药物adagrasib的批准。

在最新的研究中，Westover实验室试图了解致癌RAS突变体是如何将不适当的信号从细胞表面传递到细胞核的。大的蛋白质簇的形成是已知的，但簇的结构是未知的。Westover博士和合作者利用计算机模拟得出了RAS组装的原子结构模型，并使用生物系统验证了该模型。

“这一结构模型现在可用于更广泛的RAS研究社区。Simmons癌症中心主任Carlos L. Arteaga博士说:“我们希望这将使研究人员能够测试RAS在正常生理中如何工作的新想法，以及靶向致癌RAS突变的新策略。”

由于RAS信号依赖于RAS复合体的形成，Westover博士认为有可能通过分解RAS复合体来创造新一代的RAS靶向药物。

这项研究的资金来自美国国家癌症研究所、国防部和德克萨斯癌症预防与研究所。

Journal Reference:

Venkatesh p. Mysore, Zhi-Wei Zhou, Chiara Ambrogio, Lianbo Li, Jonas N. Kapp, Chunya Lu, Qi Wang, Maxwell R. Tucker, Jeffrey J. Okoro, Gabriela Nagy-Davidescu, Xiaochen Bai, Andreas plückthun, pasi A. Jänne, Kenneth D. Westover, Yibing Shan, David E. Shaw. A structural model of a Ras–Raf signalosome. Nature Structural & Molecular Biology, 2021; 28 (10): 847 DOI: 10.1038/s41594-021-00667-6sed November 5, 2021).

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