遗传密码的微调整：扫描25万个基因组发现遗传密码的变化？

生命之树的绝大部分生物，遗传密码都是通用的。但科学家们已经发现了少数例外——在一些生物体中偶然发现的替代遗传密码表明，这种被认为是不变的遗传密码其实可以在一定程度上进化。但是过去的发现一般都是偶发性的，如果没有对大量基因组的全面研究，就很难对密码子重新分配的进化轨迹得出普遍的结论。根据今天(11月9日)发表在《eLife》杂志上的一项研究，决定遗传信息如何转化为特定蛋白质的遗传密码并不像科学家长期以来设想的那样严格。在这篇论文中，科学家们报告说，他们筛选了超过25万种细菌和古细菌的基因组，发现了五种使用替代遗传密码的生物，这是否意味着在进化史上还没有得到充分解释的分支？

遗传密码是指在蛋白质合成过程中，DNA核苷酸碱基序列如何被确定合成特定的氨基酸链——核糖体从基因组复制而来的mRNA 链上一次读取由三个碱基组成的密码子，每个三连碱基密码子都对应与一个特定的转移RNA (tRNA)结合，tRNA将相应的氨基酸运送到核糖体上，并添加到蛋白质链上。与绝大多数已知生命形式所使用的标准遗传密码相比，具有替代遗传密码的生物体，比如研究作者发现的这五个新实例，其密码子对应不同的氨基酸。

零散发现使用替代遗传密码的情况，是很难得出关于密码子重新分配的进化轨迹以及为什么一些密码子更频繁地受到影响的一般结论的。为了填补遗传密码的多样性，来自哈佛大学分子和细胞生物学及应用数学的团队开发了一个名为Codetta的计算机程序，可根据核苷酸序列数据预测每个密码子的氨基酸解码。Codetta大大提高了科学家破解密码的能力，使研究小组能够系统地筛选几乎所有已知的细菌和古生菌(超过25万个基因组)，以寻找新的遗传密码。研究人员从GenBank 中超过 250,000 条细菌和古细菌基因组序列的遗传密码使用情况，发现了精氨酸密码子（AGG、CGA 和 CGG）的五个新重新分配案例——顺便复习一下，精氨酸有6个密码子CGU、CGC、AGA、CGA、CGG、AGG。这代表了细菌的第一义密码子变化。在未培养的芽孢杆菌进化枝中，AGG 重新分配成为主要的蛋氨酸密码子可能是由精氨酸 tRNA 的氨基酸电荷变化演变而来的。在低 GC 含量的基因组中发现了 CGA 和/或 CGG 的重新分配给色氨酸（色氨酸密码子是TGG），这是一种进化力量，可能有助于将这些密码子驱动到低频并使其重新分配。

Codetta读取基因组，然后进入已知蛋白质数据库，计算出可能的遗传密码。Shulgina和Eddy对GenBank中超过25万个细菌和古细菌基因组序列的遗传密码进行了调查，发现了5个案例，精氨酸的密码子(AGG、CGA和CGG)被重新分配到不同的氨基酸。这代表了细菌中第一义密码子的变化。“遗传密码已经固定下来30亿年了。”“事实上，一些生物已经找到了改变它的方法，改变遗传密码需要改变古老的、重要的分子，比如对生物学运作至关重要的tRNAs。”Shulgina的新准则“将直接进入教科书”。这其中最大的问题是，为什么精氨酸的编码如此频繁地改变。这可能暗示了形成新规则的进化力量。除了发现了5个新的替代基因密码外，研究小组还逐个验证了过去发现的其他7个基因密码，使已知细菌中例外的总数达到12个。在这项新研究之前，所有已知的细菌遗传密码都涉及改变一个“终止”密码子，该密码子本来指示蛋白质翻译的结束，变成与氨基酸相关的密码子。新的研究结果揭示了细菌中的第一个替代遗传密码，它代表了意义密码子的重新分配，即将密码子从一个氨基酸改变为另一个氨基酸。

“如果你试图改变密码子的含义，你实际上是在整个基因组中同时引入突变。”“在密码子使用的每一个地方，你只是替换了一个氨基酸。一种生物能在这种情况下存活下来，真是令人难以置信。”终止密码子的转移“戏剧性”要小得多，因为将终止密码子改变为意义密码子并不会真正改变蛋白质的功能，而只是延长了它的尾巴。Shulgina解释说，发生变化的部分原因是，与其他细菌相比，一些细菌基因组的某些核苷酸组成可能较低。这使得依赖于这些核苷酸的密码子的使用几乎为零，使得有机体在不剧烈改变太多蛋白质的情况下更容易存活下来。

识别这些替代密码是很重要的，因为科学家在预测生物体将根据其基因组合成什么蛋白质时，是在标准遗传密码起作用的假设下这样做的。该系统有可能被用于确保包含蛋白质序列的许多数据库的准确性——考虑密码子偏差将提高这些预测的准确性，并有助于防止更多的错误随着越来越多的基因组被测序而被记录到数据库中。

“如今，数据库中的许多蛋白质序列只是基因组DNA序列的概念翻译，”埃迪说。“人们从这些蛋白质序列中寻找各种有用的东西，比如新的酶或新的基因编辑工具等等。你希望这些蛋白质序列是准确的，但如果生物体使用的是非标准编码，它们就会被错误地翻译。”

“至少在细菌中，似乎这些力量可以解释为什么遗传密码以这种方式进化，”Shulgina说。“如果我们观察真核生物等其他形式的生命，情况可能会完全不同。”在酵母等单细胞真核生物中已经发现了标准遗传密码的例外情况，但专家预计，在更复杂的真核生物中，替代密码很少。

“我很高兴看到我们迄今为止的所有结果都出现在[新论文]中，”耶鲁大学生物化学家Dieter表示，他没有参与这项研究，但他数十年来一直在研究遗传密码的进化，是第一个在细菌中发现替代遗传密码的人。他说，这个团队的方法“非常好”，特别是因为它说明了“遗传密码是非常灵活的”。

都柏林大学学院(University College Dublin)的进化遗传学家肯·沃尔夫(Ken Wolfe)认为新方法比以前的方法更快、更严格、更全面。他没有参与这项研究。“他们研究了细菌和古生菌的每一个基因组——基本上是所有存在的数据。”，“重新发现我们已知的一切，并将已知的重新分配的数量翻倍”，这尤其令人印象深刻。他们要找的东西真的很罕见。”

发掘整个生命王国所使用的一整套遗传密码，可能会解开一个长期存在的生物学谜题:一个有机体是如何改变它的遗传密码的。“有各种各样的理论，但它仍然是一个真正的谜，”Shulgina和Eddy现在正在寻找更多的新代码。由于它们往往会在小基因组中突然出现，该团队计划将Codetta用到病毒和线粒体、叶绿体等细胞器中。“这将是一个富饶的狩猎场，”埃迪说。