利用T细胞靶向恶性脑肿瘤

针对恶性肿瘤的细胞免疫疗法被认为是一种有前途的癌症医学方法。然而，这种靶向免疫治疗的基本要求是识别只在肿瘤细胞上发现并被免疫系统识别的靶分子。

恶性胶质瘤是一种无法治愈的脑部肿瘤，它在脑部扩散，无法通过手术完全切除。DKFZ的免疫学家、曼海姆大学医院(UMM)的医生Lukas Bunse解释说:“神经胶质瘤很难治疗，缺乏合适的靶结构是开发免疫疗法的一个相当大的挑战。”

通过实验小鼠模型，Bunse和他的团队现在首次证明了靶向肿瘤新表位的转基因T细胞可以用于治疗胶质瘤。

肿瘤新表位的产生是由于癌症细胞的基因突变导致产生的蛋白质的结构变化。因此它们只发生在癌细胞中。通过使用预测模型，Bunse和他的团队确定了CIC蛋白的一个片段(capicua转录抑制因子)作为T细胞攻击的一个有希望的目标结构;在所有的神经胶质瘤中，大约有2%的肿瘤显示了这种蛋白质的反复突变。

用CIC新表位接种的小鼠产生了一群T辅助细胞，它们对疫苗肽表现出高水平的激活反应。研究人员使用特别活跃的T细胞来分离负责表位识别的T细胞受体(TCR)基因。

随后，他们将分离的TCR基因转移到细胞中，从而能够在培养皿中培养大量的“转基因”T细胞，这些细胞都具有相同的、高度活跃的针对CIC新表位的TCR。

为了研究它们的功效，研究人员将转基因细胞直接注入携带胶质瘤的小鼠的脑室。与放射治疗相结合，T细胞治疗在一些动物中导致了神经胶质瘤排斥反应。

这项研究的第一作者Michael Kilian解释说:“在这里，我们首次在实验模型中表明，新抗原特异性tcr转基因细胞疗法可以有效地对抗胶质瘤。”他补充说:“这些新表位特异性tcr转基因T细胞未来可以用于不能使用CAR - T细胞治疗的癌症患者。”

嵌合抗原受体(CAR) T细胞已经被批准用于治疗B细胞白血病患者，但它只能攻击存在于癌细胞表面的肿瘤抗原。然而，这些蛋白质通常并不只在肿瘤细胞上发现，所以CAR - T细胞也会损害健康组织。

相反，转tcr基因的T细胞也可以从细胞内部攻击突变蛋白，这些突变蛋白必须通过一种称为主要组织相容性复合体(MHC)蛋白的特殊递呈分子暴露在细胞表面。大多数T细胞只对MHC分子提供的抗原有反应。为了取得可以转移到人类身上的结果，卢卡斯·邦斯和他的团队因此需要用转基因小鼠来研究人类MHC分子。

“我们的研究表明，tcr转基因T细胞也可以用于治疗脑肿瘤患者，”DKFZ神经免疫学和脑肿瘤免疫学临床合作单位负责人、曼海姆大学医院神经内科医学主任Michael platten说。在与海德堡医学院神经内科医学主任Wolfgang Wick的合作中，platten和神经肿瘤学家团队希望使用类似的方法来改进tcr转基因T细胞疗法，并在早期临床试验中进行研究。

Journal Reference:

Michael Kilian, Mirco Friedrich, Khwab Sanghvi, Edward Green, Stefan pusch, Daisuke Kawauchi, Martin Löwer, Jana K. Sonner, Christopher Krämer, Julia Zaman, Stefanie Jung, Michael O. Breckwoldt, Gerald Willimksy, Stefan B. Eichmüller, Andreas von Deimling, Wolfgang Wick, Felix Sahm, Michael platten, Lukas Bunse. T cell receptor therapy targeting mutant capicua transcriptional repressor in experimental gliomas. Clinical Cancer Research, 2021; clincanres.1881.2021 DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-1881