Dieter A. Wolf教授团队发现线粒体抑制剂抗肿瘤新机理

时间：2021-12-10 00:00:00 来源：网络整理

近日，厦门大学药学院Dieter A. Wolf教授课题组在Cell子刊Cell Chemical Biology在线发表题为“Metabolic targeting of cancer by a ubiquinone uncompetitive inhibitor of mitochondrial complex I”的研究论文。研究发现小分子化合物SMIp004-7及其细胞色素p450酶依赖性活化代谢物具有非竞争性的抑制机制，涉及催化亚基NDUFS2的独特N端区域，导致线粒体复合物I的快速分解。该小分子化合物可有效靶向干细胞样的耐药细胞，抑制三阴性乳腺癌移植瘤增殖，逆转肿瘤缺氧，并促进肿瘤免疫监测。

能量代谢异常是癌细胞最基本的特征之一。虽然最初的研究集中在糖酵解方面，但线粒体氧化磷酸化（OXpHOS）已成为耐药癌细胞的主要靶点，因此靶向癌细胞代谢脆弱性正成为抗肿瘤新药开发的新方向，OXpHOS抑制剂有望成为治疗癌症的新型药物。

Wolf教授课题组最早于2013年发现小分子化合物SMIp004-7可作为有效的线粒体呼吸抑制剂，前期的研究发现SMIp004-7特异性抑制线粒体复合物I，且葡萄糖限制可增强此小分子对癌细胞的细胞毒性，而促进线粒体复合物I活性以及过表达NDUFS2则可挽救其细胞毒性。酶动力学实验表明SMIp004-7不同于其他线粒体复合物I的抑制剂，它是以非竞争性的方式靶向线粒体复合物I，并且其细胞色素p450酶的代谢产物具备更强的生物活性。小鼠三阴性乳腺癌荷瘤实验表明，SMIp004-7的抗肿瘤活性是由宿主免疫功能促进的。SMIp004-7可抑制肿瘤的线粒体复合物I活性，从而通过抑制肿瘤细胞线粒体呼吸来逆转肿瘤缺氧，改善肿瘤微环境，并促进肿瘤内部CD4+, CD8+ T细胞的浸润。同时，SMIp004-7与抗pD-1联用显著增强抗肿瘤活性。SMIp004-7在线粒体中分子靶标的鉴定，为进一步推动该化合物作为潜在癌症治疗药物的研究奠定了基础，并且为OXpHOS抑制剂的研究提供了一个新的思路。

厦门大学药学院博士生胡程为该论文的共同第一作者， Dieter A. Wolf教授和程亚彬助理教授为共同通讯作者，博士毕业生田贵游和硕士毕业生柯蔚参与了该项目研究。该研究工作获得了国家自然科学基金面上项目（81773771），福建省科技厅基金（2018J01053）等经费的支持。

论文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2451945621004797

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34852219/

（图/文：厦大药学院）

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