Nature：科学家可以有效地筛选数十亿种化合物，以找到有效的新药物疗法

一项名为“V-SYNTHES”的新技术可以在其他算法所需时间的一小部分内发现更有效的候选药物。

该方法筛选虚拟化学成分，可以通过“点击”将其组合在一起来制造一种药物。

科学家们对受大麻活性成分影响的蛋白质受体进行了V-SYNTHES测试，这是一个很有前途的治疗靶点家族。

寻找能够有效治疗毁灭性疾病的分子需要大量的时间、金钱和资源，而且往往以失败告终。

南加州大学多恩西夫文理学院的研究人员创造了一种方法，可以在短时间内，以比目前的药物发现方法更低的成本，增加找到有效药物的机会。

这项研究发表在12月15日的《自然》杂志上。

令人困惑的是新的，有效的药物疗法

开发新药的科学家既是解谜者，也是建筑工人。

他们观察细胞并确定了一种蛋白质，如果对其进行操纵，就可以帮助缓解或避免疾病，然后他们寻找具有特定形状和大小以及合适特征的化学分子，以适合该蛋白质的目标口袋。

由于他们通常只能筛选供应商“库存”的几百万个现有分子，结果的匹配通常是粗糙和不均匀的。因此，就像分子雕刻家一样，他们取一个最初的粗糙匹配，切掉其中的一些化学部分，用其他部分替换它们，以形成一个“优化的”分子，更好地结合到蛋白质目标，中和或使其对抗疾病。

这个过程——主要是在实验室中手工完成的——通常需要大量的资源，经过多年的试验和错误，即使这样也常常不能生产出有用的药物。然而，新的化学技术和计算机技术正准备改变游戏规则。

从成千上万个被称为合成体的化学构件中，化学家们首先学会了如何使用简单而可靠的反应，一次“点击”两个或三个合成体，从而创造出数十亿个任意形状和化学特征的分子。这使得他们能够创建“易于合成”的化合物的虚拟目录——化学家称之为“真实空间”——这些化合物很可能包含与蛋白质目标有更好初始匹配的分子。

然而，在如此巨大的文库中寻找一个良好的初始契合度本身就产生了一个问题:在现实世界中制造所有的分子并测试它们与目标的契合度需要世界上的每个化学家工作好几辈子。即使使用现代计算工具来梳理虚拟分子堆，现在大约有200亿分子，而且还在快速增长，也是极其繁琐和昂贵的，这为药物发现创造了一个新的和重要的瓶颈。

Vsevolod“Seva”Katritch是南加州大学多恩西夫分校和南加州大学迈克尔逊聚合生物科学中心的定量和计算生物学和化学副教授。

Katritch带领一组研究人员开发了一种新的筛选方法，这种方法无需建立完整的库，就可以绕过图书馆大小的问题。相反，他们直接与synthons (REAL Space库的虚拟构建模块)合作，有效地拼合出最适合目标的分子。

一种更好、更快、更便宜的制造药物分子的方法

这种新方法被称为“V-SYNTHES”(“Virtual Synthon分层枚举筛选”的缩写)，与用于REAL Space库的虚拟筛选的其他算法相比，它只使用了一小部分时间和计算资源。

V-SYNTHES没有筛选数十亿个完全预先构建的分子，而是从更小的synthons库中筛选，以找到那些适合蛋白质目标袋的部分分子。

在口袋的某一部分匹配良好的Synthons然后与其他可能适合另一部分的Synthons一起“点击”。

通过添加碎片重复这一过程，研究人员可以构建完整的分子，并一步一步地检查它们是否适合于目标口袋，这极大地促进了有效药物的搜索。

为了测试V-SYNTHES, Katritch和他的团队由南加州大学多恩西夫分校博士后学者Anastasiia Sadybekov和Arman Sadybekov领导，他们最初专注于大麻素受体。

大麻素受体遍布全身，以调节大麻的作用而闻名，但它们也是缓解疼痛和癌症、多发性硬化症、阿尔茨海默病和帕金森病等疾病的关键靶点。

通过搜索化学公司Enamine开发的synthon库，V-SYNTHES在寻找可选择性靶向大麻素受体的类药物分子方面比标准算法快5000多倍。

此外，当预测的候选药物被合成并在实验室进行测试时，实际起作用的药物数量——即有效结合并阻止大麻素受体的药物数量——是标准搜索算法建议的候选药物数量的两倍。

通过重复搜索，寻找与第一轮最佳结果相似的其他分子，Katritch的实验室发现了可能在临床环境中起作用的更有效的分子。

“V-SYNTHES使我们的成功率翻了一番，并帮助我们找到了具有临床相关结合亲和力的非常有效的候选药物，”Katritch说。

Katritch和他的团队与南加州大学多恩西夫分校的化学和药理学教授Nicos petasis合作，使用另一种与癌症有关的名为ROCK1的重要蛋白质靶点进一步测试V-SYNTHES。

研究人员指出，该算法应该适用于任何具有良好特征的3D结构的目标蛋白质，该算法可以分析并匹配synthon组合。

探索不断膨胀的化学宇宙

虽然目前的研究使用V-SYNTHES来筛选Enamine的REAL Space库，其中包含110亿个分子，但研究人员表示，理论上它可以放大很多数量级。

Katritch指出，REAL Space分子库的快速增长使得这种新算法的速度和可扩展性越来越有价值。

“真正的空间库在一年内翻了一番,达到210亿种化合物,和这个数字将组合爆炸当扩展分子由四个或五个合成纤维,不仅两个——或者three-synthon分子认为是现在,”他说,并指出图书馆可能扩大到数万亿甚至无数亿的分子。

“这是一个很好的问题，但如果我们想在这片分子的海洋中找到可行的候选药物，就需要能够非常迅速和有效地缩小选择范围，”他说，这正是V-SYNTHES的设计目标。

每次有另一个synthon加入组合时，使用标准方法筛选更多组合的成本就会成倍增加。相比之下，V-SYNTHES的成本增长要慢得多，每增加一个synthon的成本就增加一个固定的数量。

但是还有改进的空间，Katritch说。虽然使用V-SYNTHES的过程目前需要大量人力的关注，但该团队现在正在努力升级V-SYNTHES，使该过程完全自动化。

Katritch还打算与南加州大学和其他机构的研究人员合作，利用V-SYNTHES筛选靶向与各种疑难疾病有关的其他蛋白质的候选药物。

此外，V-SYNTHES可以在生物技术和制药行业实施，在这些行业，简化药物发现可以最大程度地造福需要新的和更好疗法的患者。

关于这项研究

除了上面提到的研究人员，这项研究的作者还包括南加州大学Dornsife的Blake Houser和Nilkanth patel;北卡罗来纳大学教堂山医学院的Bryan Roth, Yongfeng Liu, Xi-ping Huang, Julie pickett and Manish Jain;东北大学的Alexandros Makriyannis, Christos Iliopoulos-Tsoutsouvas, Ngan Tran, Fei Tong, Nikolai Zvonok, Spyros Nikas;Enamine Ltd.的Olena Savych;Enamine的Dmytro Radchenko和Taras Shevchenko基辅国立大学;基辅国立大学Taras Shevchenko的yuri S. Moroz和Chemspace LLC。

该研究由美国国家药物滥用研究所拨款R01DA041435和R01DA045020资助;国家精神卫生研究所R01MH112205和精神活性药物筛选计划;T32-GM118289。

自然

10.1038 / s41586 - 021 - 04220 - 9

计算模拟/建模

不适用

10.1038 / s41586 - 021 - 04220 - 9

15 - 12月- 2021

A.A.S.和V.K.就V-SYNTHES方法申请了一项临时专利(申请号为。63159888，南加州大学)。