Cell：首次在真实体内环境中观察“组织如何形成器官”

但是细胞在发育过程中是如何将自己精确地折叠成如此复杂的结构的呢?推动这一过程的根本力量是什么?

现在，哈佛医学院(Harvard Medical School)的研究人员发现了一种机械过程，通过这种过程，一块块的细胞变成了精致的、环状的内耳半规管。

这项在斑马鱼身上进行的研究于12月22日发表在《细胞》(Cell)杂志上。研究显示，这一过程涉及细胞产生的透明质酸与细胞之间的一种结合，这种结合会随着水膨胀，细胞之间的薄连接件会引导这种膨胀力来塑造组织。

尽管这项研究是在斑马鱼身上进行的，但这项工作揭示了组织如何形成形状的基本机制——研究人员说，这种机制可能在脊椎动物中是保守的，也可能对生物工程有启示。

透明的模型

该研究的资深作者肖恩·梅加森（Sean Megason）是英国皇家医学院布拉瓦尼克研究所的系统生物学教授，他和他的团队研究细胞如何发育成复杂的三维结构。为了解决这个问题，他们转向了一种经典的——也是理想的——模式生物：斑马鱼。

“它们是透明的，所以我们只需把它们放在显微镜下，观察从单个细胞到能够游泳并拥有所有部分的幼虫的整个过程，”研究第一作者Akankshi Munjal解释说，他是英国皇家医学院的博士后研究员，现在是杜克大学的细胞生物学助理教授。

这些部分包括半规管，内耳中的三根充液管，用于平衡和空间定向。人们对半规管的形成方式知之甚少，部分原因是在许多物种中，半规管被中耳和外耳遮挡。然而，在斑马鱼身上，运河靠近表面，让研究人员可以在显微镜下观察它们的发育。

Munjal说：“对于我们来说，这是一个激动人心的机会，可以让我们了解三维器官是如何由一片简单的细胞构成的。我们可以完全方便地观察胚胎的内耳。”

“内耳是一个模型，说明了细胞如何协同工作，形成生物体功能所需的复杂结构，”Megason补充道。“我们认为这是一个美丽的建筑，但不知道我们会发现什么。”

他们所发现的使他们感到惊讶。

传统的想法是，肌动蛋白和肌球蛋白在细胞内充当微小的马达，向不同方向推动和拉动它们，将组织折叠成特定的形状。然而，研究人员发现斑马鱼的半规管是通过一个明显不同的过程形成的。在发育过程中，细胞产生透明质酸，这可能是最有名的美容产品中的抗皱剂。一旦进入细胞外基质，透明质酸就会膨胀，就像游泳池里的尿布一样。这种肿胀产生了足够的力来移动附近的细胞，但由于压力在各个方向上都是相同的，研究人员想知道组织最终如何在一个方向而不是另一个方向上拉伸，从而形成拉长的形状。研究小组发现，这是通过细胞间的薄连接件来实现的，称为细胞扣（cytocinches），它限制了力。

Munjal说：“这就像你在一个水气球上穿一件紧身胸衣，然后把它变形成一个长方形的结构。”这种膨胀和收缩的结合逐渐将最初扁平的细胞片塑造成管状。

“我们的工作展示了一种新的做事方式，”Megason说，他希望它能鼓励人们考虑其他可能参与组织成型的机制。“细胞必须使用许多不同的力才能完成它们需要的任务，时间将确切地告诉我们肌动蛋白和肌球蛋白的分子途径与更物理的压力途径之间的平衡。”

Megason和Munjal补充说，他们的发现可能具有更广泛的意义。

控制斑马鱼半规管中透明质酸产生的基因也存在于哺乳动物的半规管中，这表明可能正在发生类似的过程。此外，透明质酸存在于人体的多个部位，包括皮肤和关节，这表明它可能在塑造许多组织和器官方面发挥作用——这是未来研究的一个途径。

如果果真如此，那么研究透明质酸产生相关的基因可以帮助研究人员了解透明质酸促进发育的器官中的先天性缺陷。

Munjal说：“这可能是一种广泛的、跨物种和跨器官的保守机制。”

该机制也可应用于生物工程，研究人员正试图促使干细胞形成芽、管和其他复杂形状，最终目标是在实验室培养器官。

Megason指出，实验室培养的器官仍在进行中，但关键的一步是分析器官在生物体内是如何形成的。Megason说：“我们正试图解剖复杂器官（如内耳）在体内的形成过程，然后从数量上理解这些过程。我们希望这将为细胞生长成我们想要的任何模式和形状奠定基础。”

Akankshi Munjal, Edouard Hannezo, Tony Y.-C. Tsai, Timothy J. Mitchison, Sean G. Megason. Extracellular hyaluronate pressure shaped by cellular tethers drives tissue morphogenesis. Cell, 2021; 184 (26): 6313 DOI: 10.1016/j.cell.2021.11.025