Nature：不同的自闭症风险基因，相同的大脑发育变化

时间：2022-02-09 00:00:00 来源：网络整理

自闭症谱系障碍（ASD）与数百个不同的基因有关，但这些不同基因突变如何在患者身上形成类似的病理仍然是个谜。现在，哈佛大学和布罗德研究所的研究人员发现，三个不同的自闭症风险基因实际上对神经形成有着相似的影响。

他们在被称为“大脑类器官”的人脑3D模型上测试了基因突变，发现每个风险基因产生了类似的整体缺陷，但各个基因是通过独特的潜在分子机制起作用。这些结果发表在《Nature》杂志上，让研究人员能够更好地了解自闭症，也向寻找治疗方法迈进了一步。

共同通讯作者、哈佛大学干细胞和再生生物学系的教授paola Arlotta称：“我们的数据显示，多个疾病突变确实是在影响相同的细胞和发育过程，但通过不同的机制。这些结果鼓励未来的研究从共同的大脑功能失调入手。”

Arlotta实验室主要研究人类大脑皮层的类器官模型，这部分大脑负责认知、感觉和语言。这些模型从干细胞开始，然后生长成一个3D组织，其中包含许多皮层细胞类型，包括能够激活并连接成电路的神经元。共同第一作者Silvia Velasco表示：“我们现在可以利用类器官来发现一些复杂疾病的新线索，比如自闭症。”

在这项新研究中，研究人员生成了带有突变的大脑类器官，它们分别携带了自闭症风险基因SUV420H1、ARID1B和CHD8中的突变。“我们决定从这三个基因开始。它们没有一个明确的功能，无法轻松解释在自闭症谱系障碍中的作用，因此我们很想看看这些基因是否以某种方式在做类似的事情，”Arlotta实验室的博士后研究员Bruna paulsen谈道。

研究人员花了几个月的时间来培育这些类器官，它们模拟了大脑皮层形成的各个阶段。然后，他们利用几种技术来分析类器官，包括单细胞RNA测序和单细胞ATAC测序，以测定每个突变引起的基因表达的变化和调控；蛋白质组学，以测定蛋白质的反应；以及钙成像，以检查分子变化是否反映在神经元及其网络的异常活动中。

研究团队发现，三个风险基因以相似的方式影响神经元，要么加速神经发育，要么减缓。换句话说，神经元在错误的时间发育。当然，并不是所有细胞都受到影响。风险基因影响了相同的两组神经元，一组是抑制性的GABA能神经元，另一组是深层兴奋性投射神经元。这表明这些细胞可能是自闭症患者的治疗靶点。

“大脑皮层是以一种非常协调的方式形成的：每种类型的神经元都在特定的时刻出现，而且它们很早就开始连接。如果有些细胞形成得太早或太晚，就可能改变电路的最终连接方式，”Arlotta实验室的前博士后研究员、共同第一作者Martina pigoni说。

除了测试不同的风险基因外，研究人员还利用不同供体的干细胞制造出了类器官。他们想观察类器官的变化如何受到个体遗传背景的影响。对于不同供体的类器官，他们发现神经发育的总体变化是相似的，但严重程度因人而异。这些风险基因的影响被供体基因组的其他部分微调。

“令人费解的是，相同的自闭症风险基因突变在患者身上往往有不同的临床表现。我们发现，不同的人类基因组背景可以调控类器官的疾病表型，这表明我们在未来也许可以利用类器官来解析这些不同的遗传贡献，并更全面地了解这种复杂的病理学，”Arlotta说。

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paulsen, B., Velasco, S., Kedaigle, A.J. et al. Autism genes converge on asynchronous development of shared neuron classes. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04358-6

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