绘制胎盘蛋白NRK功能图谱

时间：2022-03-03 00:00:00 来源：网络整理

来自东京理工大学的研究人员终于阐明了胎盘蛋白NRK的分子进化及其在调节胎盘生长中的功能。他们阐明了真兽NRK通过调节CK2-pTEN-AKT通路的一种新机制来调控胎盘发育。他们还确定，这种新的功能是由于NRK在真兽祖先中惊人的快速分子进化而获得的。

胎生是一种生殖策略，母亲为胚胎提供持续的营养，使其在分娩前充分生长。与卵生相比，能提高胎儿和新生儿的存活率。哺乳动物的胎盘是为胎儿提供营养的代表性组织，是进化上的新现象。NIK相关激酶(NRK)是一种在胎盘发育过程中起重要作用的关键蛋白。前期研究表明，小鼠NRK在胎盘中特异性表达，“敲除”该蛋白可导致胎盘增生和分娩困难。然而，这一目标如何实现的细节尚不清楚。

这很快就会成为过去的问题，日本东京工业大学(Tokyo Institute of Technology, Tokyo Tech)的一组研究人员在《分子生物学与进化》(Molecular Biology and Evolution)上发表了一项研究，阐明了进化因素和参与观察到的NRK功能的分子机制。阐明NRK功能背后的这些问题是非常重要的，根据作者的助理教授Toshiaki Fukushima，他说，“这不仅将导致了解胎盘进化的一些机制，而且为开发诊断和治疗妊娠并发症的方法提供了基础，包括胎儿生长迟缓。”

为了理解相关的进化模式，研究小组对NRK基因在脊椎动物中检测到的不同物种进行了共线和系统发育研究。有趣的是，真兽类的NRK基因序列与其他类群存在显著差异，系统发育分析表明，NRK蛋白在真兽进化过程中经历了快速的分子进化，包括氨基酸的插入/替换，其进化速度是前所未有的。

这些进化模式为真兽类NRK功能的分子机制提供了洞见。先前的研究已经证实，抑制细胞增殖的能力仅限于这种形式的NRK，而家族蛋白的其他成员缺乏这种抑制功能。通过对蛋白质结构的进一步研究，科学家们能够识别出感兴趣的特定区域。其中一段位于该蛋白质的中间区域，跨越氨基酸565-868。功能检测显示，它与酪蛋白激酶2 (CK2)结合，而CK2是pTEN的失活因子，而pTEN是AKT信号通路的调节因子。另一个重要的区域是位于蛋白质末端的香橼同源结构域。通过荧光成像，我们发现这个区域对NRK在质膜上的定位至关重要。

在后续实验的基础上，本课题组揭示了NRK功能的详细分子机制。该蛋白通过香橼同源结构域定位于质膜上，中间区域与CK2结合，从而阻止其磷酸化pTEN。被激活的pTEN可下调磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸，这是AKT信号转导的重要驱动因子。AKT信号通路的减少导致细胞增殖的衰减。据报道，CK2、pTEN和AKT分别调控胎盘生长，现在发现胎盘特异性蛋白NRK作为上游因子调控这一通路。

重要的是，NRK的功能区域是在进化为真兽的过程中获得的。这项研究首次提出胎盘蛋白NRK通过获得真兽祖先的功能序列来控制细胞增殖信号。正如作者总结的那样，“NRK进化促进了胎盘哺乳动物对胎盘发育的适当控制。”这项研究为研究哺乳动物获得独特的发育组织——胎盘的分子进化开辟了新的途径。

placental mammals acquired functional sequences in NRK for regulating the CK2- pTEN-AKT pathway and placental cell proliferation

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