罕见病的研究揭示了免疫系统反应过程

时间：2022-03-10 00:00:00 来源：网络整理

约翰·霍普金斯医学院(Johns Hopkins Medicine)的研究人员表示，他们在涉及一种罕见免疫系统疾病患者的一类突变的实验室实验中，发现了免疫系统细胞如何对致病细菌、真菌和SARS-CoV-2等病毒作出反应的新细节。

科学家们报告说，这些发现揭示了B细胞和T细胞内部分子回路中的一个关键步骤，该细胞可以动员免疫系统击退外来入侵者。尽管研究人员研究了罕见的疾病突变，但他们认为，这些发现指向了所有人群中微妙的基因变异，这可能有助于解释个体对感染反应的广泛差异。

2月18日发表在《科学》杂志上的报告中，研究人员集中研究了被归类为原发性免疫缺陷综合征的三种遗传疾病的细胞生物学和遗传学，这些疾病是由B和T免疫细胞中的CARD11基因突变引起的。患有这种综合症的人无法对病原体建立免疫防御，容易受到威胁生命的真菌感染、肺炎、上呼吸道感染以及食物和环境过敏。

罪魁祸首是CARD11基因的一种变体，它无法激活信号通路，进而刺激免疫系统识别病原体并对其发起防御。这个途径和大多数疫苗激活的途径是一样的。

正常情况下，CARD11基因为一组被称为低聚体的蛋白质编码指令。当一个基因的一个或两个副本发生突变，产生一种异常形式的低聚体时，错误的副本就会抵消启动保护反应的潜力。与其他一些基因突变不同的是，一个正常的、有功能的基因副本可以提供一些保护，一些CARD11突变无论一个或两个基因副本是否发生突变，都会严重影响寡聚体。

约翰霍普金斯大学医学院生物化学副教授Joel pomerantz博士说:“低聚物中的蛋白质有时需要集群中的每一个蛋白质亚基才能完全发挥作用。”“在某些card11相关综合征中，一个坏的基因副本可以破坏整个基因群。”

为了查明这是如何发生的，pomerantz和杰奎琳·贝德索尔(Jacquelyn Bedsaul)——该研究报告的第一作者、约翰·霍普金斯大学(Johns Hopkins)的一名研究生——专注于确定信号级联中的哪一步需要集群中的所有CARD11蛋白亚基发挥作用。

他们使用实验室培育的具有正常和突变CARD11基因的T细胞，跟踪蛋白质水平和细胞被激活并向其他免疫细胞发出信号的能力。他们发现，CARD11突变主要影响蛋白质簇在一系列的连锁反应中如何打开自身，与其他蛋白质结合，从而唤醒T细胞，使其抵御外来病原体。

具体来说，他们发现CARD11的突变版本完全阻止了蛋白质簇的打开。如果它关闭了，CARD11集群就不能向其他蛋白质发出信号来启动免疫反应。

研究人员还进行了实验，以了解开启阶段是否是受突变的CARD11基因影响的唯一阶段。为了确定这一点，他们使用了具有CARD11蛋白质的基因工程T细胞，这些细胞永远处于开放状态。研究人员发现，即使CARD11蛋白是开放的，CARD11中的一种突变也会阻断信号通路。

pomerantz说:“这种突变似乎也破坏了蛋白质亚基与其他信号伙伴相互作用和正常功能的能力。”

CARD11突变在最严重的形式下引起的疾病在人类中是罕见的。pomerantz希望，最终，科学家可以开发基因编辑技术来纠正这些患者免疫细胞中的CARD11突变。

pomerantz说，对于那些基因变异不如本报告中研究的那些严重的人来说，这些发现为免疫系统反应的广泛差异提供了见解，并可能在某一天解释为什么有些人暴露于致病病原体时，会有更高的坏结果的风险。

“当我们了解免疫细胞运作的基本机制时，我们将更好地了解人类免疫相关基因的遗传变异是如何导致不同的免疫结果的，”pomerantz说。

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