如何使结核病疫苗更有效

每年有1000多万人感染结核病，100多万人死于结核病。Calmette-Guérin(卡介苗)疫苗被广泛用于为儿童接种结核病疫苗，但它的效力随着时间的推移而减弱。世界各地的研究人员正在寻找更有效的疫苗和治疗方法。

德克萨斯生物医学大学研究执行副总裁兼高级论文作者Joanne Turner博士说:“我们非常兴奋，我们可以通过将BCG与宿主定向治疗结合成一剂，逆转BCG不断下降的疗效，这使得它在临床上非常实用。”

数十年的研究

特纳强调，这一发现建立在20多年的研究基础上。在她的职业生涯中，她一直在研究一种分子——白细胞介素-10 (IL-10)在结核病中的作用。IL-10通常有助于抑制感染期间的过度炎症，但通过大量的研究，Turner和她的同事发现IL-10在结核病中弊大于利，明确表明它会导致结核病感染。

在之前的研究中，Turner和她的同事们在感染期间的不同时间阻断了IL-10——感染后期，感染前三周——并完全消除了IL-10。所有迹象都表明结核病控制得到了改善，生存时间延长。在目前的研究中，研究小组观察了如果在感染发生之前暂时阻断IL-10，同时注射卡介苗会发生什么。

宿主定向治疗+疫苗

研究人员将卡介苗与一种可以阻断IL-10活性的抗体结合了大约一周。由于抗体针对的是宿主，而不是病原体，所以它是一种“针对宿主的治疗”。他们将这种混合物一次性注射给小鼠，等待6周以确保IL-10阻滞剂不再存在，卡介苗保护作用已经产生，然后将小鼠暴露于结核病。这些小鼠控制了近一年的结核病感染，这对寿命约为两年的正常小鼠来说意义重大。相比之下，只注射卡介苗的小鼠在两个月内失去了对结核病感染的控制，肺部出现了明显的炎症和损伤。值得注意的是，给予疫苗/IL-10阻断剂的小鼠体内各种长期记忆免疫细胞的水平更高，这对持续的结核病控制至关重要。

Turner说:“这表明，免疫反应的早期发展是长期控制结核病感染的关键，而IL-10抑制了长期免疫的发展。”“但通过在注射疫苗的同时短暂阻断IL-10，它允许疫苗和免疫系统完成它们的工作，创造那些持久的记忆免疫细胞。”

德克萨斯生物医学大学的合作者计划研究这种组合是否对非人灵长类动物安全有效。如果这些结果也有希望，那么该组合可以进入人体临床试验。这个团队很乐观，特别是因为卡介苗已经被广泛使用，而且IL-10阻滞剂正在对其他疾病进行测试。

模型问题

实验上，IL-10被认为在结核病中发挥了重要作用，尽管它在结核病患者中被检测到。但这一结论是在最常见的小鼠身上得出的，这种小鼠对结核病具有相当的耐药性，也不产生太多的IL-10。

Turner开始研究一种不同的小鼠品系，叫做CBA/J，它更容易感染结核病。通过对这些小鼠的研究，她和同事们开始拼凑出IL-10的作用以及当它被阻断时会发生什么。为了明确显示一个分子的功能，研究人员经常敲除编码分子的基因。Turner培育了CBA/J IL-10基因敲除小鼠，这需要几年的努力，自2011年以来，这些小鼠一直在证明IL-10驱动结核病。这些老鼠甚至可以形成类似人类的肉芽肿，这是在细菌周围形成的细胞聚集物，以防止细菌传播。

特纳说:“我们之所以看到这一点，是因为我们在不同的老鼠品系中工作，而不是在标准的实验室老鼠品系中。”“令人欣慰的是，我们开发的这些基因敲除小鼠可以供其他研究人员进行研究。动物模型的多样性对于理解物种间的共性非常重要，这有助于我们更好地理解人类疾病。”

Journal Reference:

Varun Dwivedi, Shalini Gautam, Colwyn A. Headley, Tucker piergallini, Jordi B. Torrelles, Joanne Turner. IL-10 Receptor Blockade Delivered Simultaneously with Bacillus Calmette–Guérin Vaccination Sustains Long-Term protection against Mycobacterium tuberculosis Infection in Mice. The Journal of Immunology, 2022; 208 (6): 1406 DOI: 10.4049/jimmunol.2100900