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中枢神经系统中通过RNA调节的新细胞存活机制

时间：2022-03-16 00:00:00 来源：网络整理

中枢神经系统由大脑和脊髓组成，是由神经祖细胞的适当增殖和分化成神经元和胶质细胞而构成的。转录因子Olig2在神经祖细胞中表达，对运动神经元和少突胶质细胞的发育至关重要，并有助于神经祖细胞的增殖。然而，目前还不清楚Olig2是如何调控这些不同的生物过程的。因此，本课题组寻找一种新的Olig2结合因子，旨在阐明这些因子与Olig2的发育机制。

在最近一项突破性的研究中，新日本大学的一组科学家发现了一种新的Olig2结合蛋白Ddx20(也称为Gemin3或Dp103)，它在神经发育过程中与Olig2相互作用。Ddx20是一种多功能分子，可调节转录、RNA剪接和蛋白质翻译。此外，Ddx20与脊髓性肌萎缩症(SMA)的致病基因SMN相互作用，并深入参与了SMA的发病机制。在这项研究中，科学家们产生了Ddx20条件敲除小鼠，以研究Ddx20在CNS发育中的功能。他们发现神经祖细胞和少突胶质细胞的凋亡发生得很快。研究了细胞死亡的机制，并发现抑癌基因产物p53在细胞核中过度积累。有趣的是，在ddx20缺陷小鼠中，SMN蛋白被破坏，RNA剪接机制异常，导致p53抑制剂Mdm2剪接异常。他们进一步了解了Olig2促进神经祖细胞增殖和存活的机制。在这些实验中，作者发现Olig2缺陷小鼠的Ddx20水平低于野生型小鼠。此外，寡核苷酸缺陷小鼠的SMN蛋白水平低于野生型小鼠。此外，与野生型小鼠相比，olig2缺陷小鼠的一些剪接体RNA和Mdm2剪接异常。最后，与野生型小鼠相比，olig2缺陷小鼠的p53更活跃。

综上所述，本研究报道的发现表明Olig2维持参与Mdm2剪接调控的Ddx20-SMN复合体，进而抑制p53的激活。在接受新ata大学本研究负责人Hirohide Takebayashi教授的采访时，他表示:“本研究强调了一个转录因子Olig2不仅影响转录调控，还通过Ddx20的稳定作用影响RNA代谢，揭示了Olig2的多种功能。重要的是，已有报道称Olig2不仅参与神经发育，还参与胶质瘤和黑色素瘤的发展。另一方面，Ddx20也被认为是各种癌症的引发剂。因此，这两种因素的相互作用可能在癌症的发生发展中发挥关键作用。我们相信，进一步的研究可能会为阐明先天性神经系统疾病和癌症的病因提供线索，包括制定治疗策略。”

Journal Reference:

Norihisa Bizen, Asim K. Bepari, Li Zhou, Manabu Abe, Kenji Sakimura, Katsuhiko Ono, Hirohide Takebayashi. Ddx20, an Olig2 binding factor, governs the survival of neural and oligodendrocyte progenitor cells via proper Mdm2 splicing and p53 suppression. Cell Death & Differentiation, 2022; DOI: 10.1038/s41418-021-00915-8


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