更新全球指南，改善罕见病的诊断 《对基因组非编码区发现的变异之临床解释建议》公布

伦敦，2022年7月19日—一个由顶尖科学家组成的国际小组发布了《对基因组非编码区发现的变异的临床解释建议》，今天发表在开放获取的《基因组医学》(genome Medicine)杂志网络版上。新建议利用来自英国基因组学罕见病参与者的信息，更新了现有确定基因组变异的致病潜力的标准。这项工作由英国基因组公司、曼彻斯特大学和牛津大学的科学家领导，协调了来自英国、美国和澳大利亚学术和医疗机构的科学家和临床医生的专家团队建议。拟议的扩展指南将使临床医生和研究人员能够更好地利用全基因组序列(WGS)数据的全部变异。

这些建议解决了罕见病诊断和理解中的一个主要挑战：迄今为止，大多数基因检测都集中在编码序列变异上——也就是说，那些破坏直接编码蛋白质的基因区域的变异。过去十年来，为解释这些测试结果而制定的标准和指南——包括单基因分析和基因组合，以及包括基因组所有编码区域的全外显子组测序——也同样关注这些类型的变异。这些标准提供了一个坚实的、由证据驱动的框架，使用这些测试提供一致和可靠的诊断，但编码区最多占基因组的2%。随着负担得起的全基因组测序（WGS）的出现及其在临床实践中的越来越多的使用，已经检测出越来越多的许多不同类型的潜在致病变异，但没有类似的系统标准供社区评估它们对疾病的影响。其结果是“意义不确定的变异”(VUS)的扩散，其中一些与致病性编码变异具有相同的下游临床影响，但通过不同的机制发挥作用，因此更难评估。

在全基因组测序时代对这些指南进行更新时，作者明确侧重于在现有指南的基础上提出修改和扩充的建议，并使用与制定指南时相同的策略和建立共识的策略。他们利用了英国基因组公司在临床全基因组测序WGS方面的领先专业知识，以及来自10万基因组计划参与者的数据。这些建议由来自英国主要基因组实验室的9名临床和研究科学家组成的小组起草，其中四人服务于基因组医学服务(GMS)的NHS基因组实验室中心和牛津大学的威康人类遗传学中心。另外一组临床科学家使用30种测试变体对建议草案进行了测试；由一组来自英国、马萨诸塞州剑桥市的Board研究所、澳大利亚的加文研究所和默多克儿童研究所等机构的变异解释专家进行改进。这些建议于2021年底在临床基因组科学协会(ACGS)会议上提交，以获得进一步反馈，并将在即将于10月在洛杉矶举行的美国人类遗传学学会(ASHG)年度会议上进行讨论。

“我们非常高兴能够向全球临床和科学界提出这些建议，”英国基因组公司罕见疾病首席基因组数据科学家、曼彻斯特大学研究员、该研究的共同负责人Jamie Ellingford博士说。他说:“我们希望这些标准的采用，将会成为一个有用的起点，以标准化和改善更多VUS的特征。通过这样做，我们相信我们将能够针对VUS的一个子集，并为如何创建适当的功能证据来拷问这些变体的致病性提供指南，并为英国和世界各地的患者提供更多的诊断。”

“我们的目标是促进为患者提供更有价值的基因诊断，”小组负责人、牛津大学研究员、该研究的共同负责人Nicky Whiffin博士说。“随着我们获得越来越多的全基因组测序数据，越来越清楚的是，基因组中不直接编码蛋白质的区域的变异在罕见疾病中也发挥着重要作用。这些建议使我们能够完全解释这些变异，并在临床中利用它们，改善诊断和个性化治疗。”

“这是对罕见病社区迫切需求的重要而及时的回应，我们为英国基因组学研究参与者的数据做出的贡献感到自豪。即使新的测序技术和对DNA变异的解释带来了巨大的进步，许多家庭仍然没有得到诊断，往往长达数年。英国基因组公司首席医疗官Rich Scott博士说:“像这样的工作对于改变这一状况至关重要，它能够识别隐藏在基因之间难以识别的疾病原因。”“与NHS合作，我们为全基因组测序在英国已经产生的影响感到自豪，通过10万个基因组计划，现在在NHS基因组医学服务。本文阐述了技术的日益强大。它还强调了在参与者同意的情况下，在全国范围内将临床护理与研究联系起来的重要性。”

NHS为“10万个基因组计划”做出了巨大贡献，在我们的基因组中使用这些额外的信息表明了基因组学研究见解的价值，以及全基因组测序如何有潜力改变罕见疾病患者的诊断，“Dame Sue Hill教授是英国国家医疗服务系统的首席科学官和基因组学高级负责人。＂这是解开我们基因组中非编码区域之谜的重要一步，它们可能在罕见疾病的发展中发挥作用。”

“我对这些新的非编码变异证据标准的发布感到非常兴奋，因为它为了解更多变异的致病性提供了一条途径。”麻省总医院、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所病理学教授Heidi Rehm博士说。“我们计划以该框架为起点，在下一版本积极开发的ACMG/AMp标准中，为评估非编码变体提供更明确的指导。”