类器官揭示了1型肌强直性营养不良和Rett综合征之间的相似性

时间：2022-07-26 10:16:25 来源：网络整理

1型肌强直性营养不良(DM1)是肌营养不良最常见的形式，其特征是进行性肌肉萎缩和无力，由转录为有毒RNA分子的异常重复的DNA片段引起。这些RNA分子不是将基因的指令转译为蛋白质，而是在细胞中积累，扰乱细胞机制。

瑞特综合症(RS)是一种罕见的遗传性神经系统疾病，会影响大脑发育，导致早期运动技能和语言能力的逐步丧失。

这篇文章发表在2022年6月29日的《科学转化医学》在线版上，加州大学圣地亚哥医学院的研究人员利用三维脑类器官——由模仿神经功能的干细胞生长而成的自组织组织——发现了DM1和RS之间的基本相似性，也许还有治疗机会。

第一作者Kathryn Morelli博士说:“我们转向了模拟人类大脑皮层发育的3D类脑器官，来研究CTG重复扩张对神经元过程的影响，”他是资深作者Gene Yeo的实验室成员，Gene Yeo博士是加州大学圣地亚哥医学院细胞和分子医学教授。

“这是一个可以从携带这些有毒RNA聚集物的真实DM1患者诱导多能干细胞系制成的模型。它模拟了子宫内的皮质发育。”

与其他类型的肌肉萎缩症不同，DM1患者经常表现出进行性神经认知症状，伴有学习和社交障碍，可出现类似于自闭症谱系障碍的症状。最近的临床数据显示，遗传DNA重复次数越多，症状出现的越早，疾病对中枢神经系统的影响就越大。

现代DM1治疗只针对骨骼和心肌缺陷。Yeo及其同事的研究表明，RNA靶向CRISpR/Cas蛋白可以与人类活细胞中的重复RNA结合，并在DM1小鼠模型的骨骼肌中逆转疾病标志物。

Morelli说:“尽管如此，人类大脑细胞模型的缺失限制了我们对有毒RNA如何导致认知症状的理解，并阻碍了开发有效的整体治疗方法的努力。”

在最新的研究中，研究人员将一个紧凑的rna靶向CRISpR/Cas蛋白封装到病毒载体中，然后将其添加到DM1脑类器官中。他们发现，这些蛋白质破坏了有毒RNA的聚集，科学家能够观察和控制事件的级联。

该团队专注于一个模型，在该模型中，有毒RNA捕获了一类特殊的蛋白质，称为RNA结合蛋白或rbp。Yeo说:“在皮质类器官中，我们惊奇地发现另一种名为CELF2的RBp蛋白在谷氨酸能神经元中失调，谷氨酸能神经元负责大脑中的兴奋性信号。”

利用实验室率先采用的增强交联和免疫沉淀技术，Morelli和同事发现，CELF2不能结合其正常靶点:甲基- cpg结合蛋白2 (MECp2)通路中的基因，这对神经元功能至关重要。导致MECp2正常功能丧失的突变导致RS。

Morelli指出，临床试验正在评估n -甲基-d-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂治疗RS患者的治疗潜力。NMDA受体被认为在控制突触可塑性和介导学习记忆功能方面很重要。

在DM1类器官中，Morelli发现NMDA拮抗剂逆转了疾病的关键特征，这表明靶向NMDA受体可能改善年轻DM1患者的认知障碍，并显著提高他们的生活质量。

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