《Cell Reports》发表抑制恶心通路

一项对小鼠的研究描述了大脑中的抑制性神经元如何减少兴奋性神经元的活动，从而抑制恶心

研究结果表明，这些抑制性神经元通过抑制附近引起恶心的兴奋性神经元发挥作用

这项研究揭示了恶心的基础生物学，并可能为更好的抗恶心药物的开发提供信息

恶心对人体来说是一种包万象的感觉:从怀孕、偏头痛到吃坏了的食物或接受化疗，我们都可能有这种不愉快的恶心感。

然而，尽管恶心无处不在，科学家仍不清楚它在机械层面上是如何起作用的。

现在，一个由哈佛医学院细胞生物学家领导的研究小组在加深我们对控制恶心的大脑通路的理解方面取得了长足的进展。

在6月14日发表在《细胞报告》(Cell Reports)上的一项针对小鼠的研究中，科学家描述了一种机制，通过这种机制，大脑特定区域的抑制性神经元可以抑制引起恶心的兴奋性神经元的活动，从而抑制恶心。

这项工作阐明了恶心的基本生物学原理。如果在动物和人类的进一步研究中得到证实，它可能会为研发更好的抗恶心药物提供信息。

当我们摄入毒素或感染时，恶心会促使我们呕吐，从而帮助我们生存。然而，当恶心在其他情况下发生时，例如怀孕期间或作为癌症或糖尿病治疗的副作用时，它就会成为一个主要问题。如果不及时治疗，不受控制的呕吐会导致电解质失衡，在极少数情况下，会导致危及生命的脱水。目前治疗与这些症状相关的恶心的药物并不都那么有效，这在很大程度上是因为科学家们对大脑是如何产生这种感觉的还没有详细的了解。

该研究的第一作者、哈佛医学院细胞生物学研究员Chuchu Zhang说:“在我们知道恶心的机制之前，我们无法真正开发出更好的治疗策略。”

Zhang和资深作者、HMS布拉瓦尼克研究所的细胞生物学教授Stephen Liberles正在研究脑干中一个被称为后区(postrema)的区域，该区域似乎与恶心有关。

早期的研究发现，刺激这一大脑区域会导致呕吐，而禁用它会减少恶心，“但它在恶心中发挥的作用尚不清楚，所以我们认为这将是一个很好的起点，”Zhang说。

在2020年发表在《Neuron》杂志上的一项研究中，Zhang和Liberles在引起恶心的末梢区域发现了兴奋性神经元，以及它们的相关受体。具体来说，他们描述了表达GLp1受体的神经元，GLp1是一种与血糖和食欲控制有关的蛋白质。他们指出，这种受体是糖尿病药物的共同靶点，而恶心是糖尿病药物的主要副作用。

当带有GLp1受体的神经元被打开时，老鼠表现出恶心的迹象，而当神经元被关闭时，恶心行为停止。该团队还绘制了这些诱导恶心的神经元，它们位于血脑屏障之外，这使它们能够轻松地检测到血液中的毒素。

Zhang说:“了解在后期区域表达的受体可以告诉我们，哪些途径可能与恶心信号有关。”

“一种干预恶心的传统方法是使用药物抑制剂阻断这些信号通路，”Liberles补充说。

然而，研究人员想知道是否有另一种方法可以减少恶心——一种专注于抑制末梢区域兴奋性神经元的抑制性神经元。

另一个路径

在新的研究中，研究人员探索了脑后区抑制性神经元的结构和功能。对这些神经元进行绘图后发现，它们形成了一个密集的网络，与附近的兴奋神经元相连。当研究人员激活这些抑制性神经元时，小鼠停止了通常由兴奋性神经元引起的恶心行为。

在更深入的研究中，研究小组确定了脑后区域的三种抑制性神经元。其中一种表达GIp的受体，GIp是消化系统在进食后释放的一种小蛋白质，刺激胰岛素的释放以控制血糖。

Zhang说:“我们很好奇，这些以GIp受体为标记的抑制性神经元是否可以被操纵来抑制恶心行为，以及这种机制是如何工作的。”

当研究人员使用GIp激活这些抑制性神经元时，由化学信使GABA引起的抑制性电流流向附近的兴奋性神经元，降低了它们的活性。在行为层面上，给小鼠GIp来激活这些抑制性神经元可以消除恶心行为。另一方面，当抑制性神经元被破坏时，小鼠继续表现出恶心的迹象，即使在接受GIp后也是如此。

因为小鼠不会呕吐，Zhang指出，这项研究依赖于观察那些暗示恶心的行为的存在，比如避开有毒物质。考虑到人类也存在同样的大脑通路，研究人员说，这种机制可能是保守的。

“通过在药物可及的大脑区域识别抑制恶心反应的抑制性神经元，我们可以简单地利用这些神经元来抵消恶心反应，”Liberles解释说。

Zhang补充说:“脑干后部的抑制性神经元可能是抗恶心药物开发的一个潜在的临床目标。这绝对是研发抗恶心治疗的新策略。”

Zhang说，GIp已经被用作恶心的潜在治疗方法。事实上，初步研究表明，给予GIp或激活GIp受体可以减少呕吐动物的恶心，包括雪貂，狗和鼩鼱。科学家们目前正致力于将GIp整合到针对GLp1受体的糖尿病治疗中，以减少恶心的副作用。

Zhang和Liberles计划继续探索恶心的基础生物学，包括大脑中这些抑抑性神经元是如何自然激活的，以及大脑中其他哪些区域参与控制它们的活动。研究小组还想研究抑制神经元表达的其他受体，以及参与这些受体的各种信号因子。

“因为有不同的方式触发恶心，可能涉及不同的受体和信号因子，可以作为药物靶点来抑制恶心。”Zhang说。“我们想知道更多关于各种恶心机制的信息，这样我们就可以针对特定情况制定更好的治疗策略。”

A brainstem circuit for nausea suppression