新型药物组合激活自然杀伤细胞免疫，破坏癌细胞

时间：2022-07-26 10:17:55 来源：网络整理

大多数皮肤癌药物都是通过触发免疫细胞(T细胞)来攻击肿瘤来激活免疫系统，但当T细胞被激活太久时，它们就会耗尽并停止功能。宾夕法尼亚州立大学医学院的科学家们领导的一项新研究发现，当T细胞不再工作时，可以利用另一种免疫细胞——自然杀伤细胞——来填补空白，也可以重新激活T细胞来攻击黑素瘤肿瘤。该团队已经确定了一种独特的联合药物策略，以激活这种自然杀伤细胞介导的免疫小鼠。这些药物在临床中单独使用，但不能联合使用，联合使用仍需证明对人体有效。

“由于多种因素，包括t细胞衰竭在内，黑素瘤患者很难获得长期有效的治疗。这是随着时间的推移而发生的，因为癌症患者接受药物治疗，以增强t细胞介导的免疫力，”宾夕法尼亚州立医学院药理学、病理学、皮肤病学和外科教授加文·罗伯逊说。“如果t细胞介导的免疫不再有效，转向激活自然杀伤细胞介导免疫的方法可能是一项重大进步。”

Robertson解释说，实体肿瘤中可能缺乏自然杀伤细胞，可能是由于吸引它们进入肿瘤的信号的限制，在肿瘤中一旦激活，以及发生在肿瘤中的一般免疫抑制微环境。他说，迫切需要增加肿瘤中自然杀伤细胞浸润和/或激活的疗法。

p53被称为“基因组的守护者”，是一类负责抑制肿瘤发展的蛋白质。然而，黑色素瘤细胞通过产生小鼠双分钟(MDM)蛋白来对抗这种攻击，这种蛋白会抑制p53的活性，并阻止通路的活性。

宾夕法尼亚州立大学癌症研究所研究员罗伯逊说:“新出现的证据表明，肿瘤细胞内p53信号的恢复可以导致自然杀伤细胞浸润和激活肿瘤。”“然而，研究发现，靶向MDM蛋白以恢复p53的肿瘤抑制活性的药物往往是有毒的。”

相反，他说，针对另一组蛋白质——AKT和WEE1——可能是一种潜在的无毒和增加p53活性的新方法。Robertson解释说，与MDM蛋白一样，AKT和WEE1在80%的黑色素瘤中都过表达，并与MDM蛋白一起发挥独特的作用，阻止p53通路的活跃。他们发现，针对AKT和WEE1可以独特地逆转MDM蛋白的作用，以一种使用MDM抑制剂时不会发生的方式重新激活p53通路。因此，其效果优于激活p53通路，而不具有MDM抑制剂的毒性作用。

在他们6月3日发表在《癌症免疫学研究》杂志上的研究中，Robertson和他的同事测试了两种阿斯利康抗癌药——已知能抑制AKT的capivasertib (AZD5363)和已知能抑制WEE1的adavosertib (MK1775)——引起自然杀伤细胞免疫反应的能力。

他们用培养的小鼠黑色素瘤细胞进行了第一次实验。研究小组将细胞与不同浓度的两种药物一起孵育24小时。之后，他们加入了自然杀伤细胞，然后评估了剩下的健康黑色素瘤细胞的数量。

Robertson说:“我们发现，同时抑制AKT和WEE1与capivasertib和adavosertib协同减少黑色素瘤细胞增殖，增加自然杀伤细胞介导的黑色素瘤细胞死亡。”他补充说，相比之下，单独抑制蛋白质并不能有效地引起自然杀伤细胞反应。

该团队在患有黑色素瘤的活老鼠身上进行了类似的研究，发现与对照组的老鼠相比，药物组合将肿瘤体积减少了约80%。此外，研究人员发现，药物组合对动物没有毒性。

重要的是，科学家们不仅发现了对抗黑色素瘤有效的药物，而且还确定了药物作用的具体机制。研究小组发现，这些药物抑制了AKT和WEE1，从而恢复了p53通路的活性，提高了自然杀伤细胞浸润肿瘤的能力。这是因为药物改变了肿瘤细胞的表面，而肿瘤细胞产生了吸引自然杀伤细胞进入肿瘤并在那里激活它们的因子。

罗伯逊说:“当我们使用这些药物将自然杀伤细胞吸引到肿瘤中时，自然杀伤细胞也会将t细胞吸引进来，t细胞的活动随后会被一种称为免疫检查点抑制剂的额外制剂触发。”“使用这种方法，我们能够完全消除小鼠体内的肿瘤。”

他指出，“在此之前，由药物引发的自然杀伤细胞介导的免疫尚未被研究用于癌症的管理。我们是第一个找到一种有效、无毒的方法来用药物激活这种免疫的人，这可能会对癌症治疗产生重大影响。”

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